唐僧孫悟空、豬八戒和沙僧一行四人歷經千辛萬苦來到了莎車城，誰也沒想到，在盛大歡迎儀式的背後潛伏着巨大的危機。除了唐僧，其餘三人皆在莎車城被樹妖所擒。孫悟空在最後一刻將唐僧捆在金箍棒上幫他逃跑，自己被抓。唐三藏不湊巧的落在了一個妖怪羣居的地方，並在這裏邂逅極醜無比但卻天真無邪的嶽美豔，美豔對唐僧一見鍾情，不久之後樹妖來抓唐三藏，美豔帶着唐三藏逃走，並在旅途中用一個善意的謊言讓唐三藏愛上了自己，但唐三藏知道美豔騙了自己後，拋棄美豔，獨自去救孫悟空。美豔傷心欲絕。但美豔的身世之謎也在此時浮出水面。恢復本來面貌的美豔獨自去救了孫悟空，並將殺了龜丞相和天兵天將的事情堆在自己身上，替唐三藏受罰。唐三藏這時拿着金箍棒殺入天庭，要救美豔，但卻身負重傷，在美豔面前倒下。
《情癲大聖》裏可看出劉鎮偉已完成了自己的‘大話體系’。那些從前作《大話西遊》搬來的對白及唐僧掉入河邊給羣妖救起大家叫他‘情天大聖’時這些類似情節，不算解構或是什麼，而是如同‘哈利波特’那般，形成了一個另闢蹊徑的方外世界，那裏面的人有着自己的偶像與時空體系。這時如來佛祖現身，讓美豔化爲白馬，陪伴唐僧開始了九九八十一難的西遊記，普救世人……五百年前西域一帶有個傳說，一個來自中土的和尚唐三藏將會帶着他的三個徒弟去一個叫莎車城的地方，取一批已經寄存了很多個世紀的遠古經文，傳說中這些經文能讓世人放下屠刀，不再殘殺。而莎車城，就是取經的最後一站。故事就從這裏開始。
而唐僧師徒四人就是‘大話’世界裏的聚男小編。劉鎮偉讓羣妖對傳說中與紫霞仙子相戀的悟空，崇拜不已；令觀衆感到十分親切，《情癲大聖》如同古龍小說《楚留香傳奇》或《陸小鳳》那般，不會就人物的來歷背景描繪大篇，師徒四人在這部電影裏的出場正如小說裏的大俠那般：久負盛名，高高在上。電影裏安排衆生對四人的崇拜與常常在前作裏拿出的‘經典臺詞’中可看出，劉鎮偉對於觀衆的心理揣摩與拋下前作忘我創新的自信，如果《大話西遊》的那個劉鎮偉僅是用幾個蒙太奇鏡頭與風馬牛不相及對白組成的工匠，那麼《情癲大聖》的那個劉鎮偉就是放開手去，對白人物特技劇情都在掌握中的大師。自信無比。
