抗腫瘤藥的發展簡史
傳統的抗腫瘤藥物作用於DNA複製和細胞分化，雖然有嚴重的副作用，但它們用於治療一些癌症還是很有效的。爲了減少副作用，提高腫瘤藥物的特異性，一些針對癌蛋白信號通路的藥物被開發出來，由於這類藥物易產生耐藥性而在應用上受到限制。
如今，作用於不同細胞機制的小分子抗癌藥物不斷涌現，它們作用的靶點包括染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等，與正常細胞相比，這些靶點對於癌細胞更爲重要。本文將回顧抗腫瘤藥物研發歷程，並比較作用於腫瘤依賴的細胞機制和信號傳導分子兩類靶點的抗癌藥物的優點和侷限性。
抗腫瘤藥物大致可以分爲三代產品：
第一代：抗腫瘤藥物主要作用於DNA複製和細胞分化，比如修飾DNA和干擾微管蛋白聚合。
第二代：抗腫瘤藥物主要作用於與腫瘤生長相關的信號傳導分子，最顯著的受體或激酶有BCR-ABL和BRAF。
第三代：抗腫瘤藥物的開發不再以直接干擾DNA複製或細胞分化爲導向，轉而靶向對腫瘤細胞生長髮展更爲重要的細胞機制，比如染色體修飾、熱休克蛋白、分子伴侶和蛋白激酶等。針對這些靶點的藥物已有上市，如用於治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑硼替佐米。但是越來越多的研究者證實RNA和蛋白合成的機制、胞內運輸、代謝途徑和細胞器的完成性等對腫瘤細胞的生長髮展比正常細胞更爲重要。
第一代抗腫瘤藥物
第一代抗腫瘤藥物（化療）都是偶然發現或者基於其結構與造血關鍵因子的相似性開發。例如第一個修飾DNA的藥物由芥子氣衍生而來：在戰爭中受芥子氣毒害的倖存者患有白細胞減少症，這引導人們在1943年使用芥子氣衍生物氮芥治療淋巴瘤。
在二十世紀，這類藥物的使用（其用量，時機及方案）純粹基於臨牀觀察來決定。後來才慢慢明白這些化療藥物的作用機理包括：干擾DNA的完整性、干擾DNA的複製、作用於有絲分裂紡錘體中的微管，從而抑制有絲分裂。這些早期的抗腫瘤藥物（如鉑衍生物、拓撲異構酶抑制劑、核苷類似物、長春新鹼類和紫杉醇），如今仍然是臨牀上使用較多的藥物，它們能成功地治療睾丸癌和各種兒童白血病，但它們並不是對所有類型的癌症都有效。
重要的是，這些化療藥物也能導致繼發性惡性腫瘤的發生，特別是在初使用這些藥物成功治療兒童白血病和睾丸癌後。此外，這些藥物還存在很高的細胞毒性，對腫瘤細胞和正常細胞缺乏選擇性，對一些快速增長的正常細胞（如腸上皮細胞、毛髮細胞、生殖細胞）也會抑制，另外它們會抑制心肌細胞和外周神經細胞。這也是爲什麼這些早期的化療藥物被認爲是“骯髒”藥物。
第二代抗腫瘤藥物
第一代抗腫瘤藥物的侷限性和腫瘤細胞分子機制的闡明，推動了具有靶向性的第二代抗腫瘤藥物的誕生。一些靶點是基因上發生改變並對癌細胞生長髮展至關重要的，被稱爲癌基因成癮性。其他靶點並沒有在基因上發生改變，但是對腫瘤細胞比正常細胞更爲重要，被稱爲非癌基因成癮性。癌蛋白靶點主要涉及多種信號通路，主要是基因融合的產物、獲得性突變、過表達的癌基因。
在過去的15年裏，幾種針對信號傳導分子的藥物獲得批准上市，引發了癌症治療的革命。這些具有靶向性的藥物被稱之爲“乾淨”或者“智能”藥物。代表藥物有BCR–ABL激酶抑制劑伊馬替尼，2001年作爲治療慢性脊髓性白血病的藥物被批准上市。其他信號傳導分子靶點包括表皮細胞生長因子受體（EGFR）家族、RAS–RAF–MEK–ERK通路、Hedgehog信號通路、JAK–STAT通路。
另一類二代抗腫瘤藥物是單克隆抗體，其靶點是在癌細胞上表達高於正常細胞的細胞表面受體。代表藥物是酪氨酸激酶HER2抑制劑曲妥珠單抗，它對約佔25%的HER2過度表達型乳腺癌有很好的療效。單抗及抗體-藥物組合物（ADCs）也代表一類二代抗腫瘤藥物，它集合了第一代藥物的優點和第二代藥物的特異性。另有一些信號傳導分子也屬於非癌基因成癮性靶點，比如CHK1激酶、mTOR激酶。
第三代抗腫瘤藥物
上述第二代抗腫瘤藥物侷限性的存在，讓人們有理由回顧經典的化療藥物背後的機理。這些化療藥物針對三個腫瘤細胞增殖和存活都很重要的細胞機制，DNA複製、DNA修復和細胞分化，而不是針對單一的靶點。因此，有沒有可能擴大靶向抗腫瘤藥物的靶點，且這些靶點都是對癌細胞至關重要或者相對正常細胞更重要的？
在過去十幾年中，有幾個在癌細胞中扮演重要角色的細胞機制被陸續闡明，它們對腫瘤細胞的增殖和存活有着與DNA複製一樣的作用，且同時存在着較好的選擇性，即對正常細胞不是那麼重要。因此，當它們被抑制時會產生很好的抗腫瘤作用。
靶向蛋白摺疊和蛋白毒性應激
熱休克蛋白作爲分子伴侶廣泛存在生物體中，它的作用是確保蛋白質的正確摺疊，維持正常功能及決定該分子是否被降解。其種類的劃分是根據相對分子質量的不同，如HSP90、HSP70、HSP23等，其中HSP90家族是目前研究的熱點。有幾例使用HSP90抑制劑治療實體瘤的臨牀試驗正在進行或已完成。
靶向蛋白酶體功能
抑制泛素蛋白酶體是增加腫瘤細胞內蛋白毒性應激的另一種有效機制。泛素-蛋白酶體系統是一個多步驟反應過程，有多種不同蛋白質參與。蛋白質先被泛素標記，然後被蛋白酶體識別和降解。通過這樣一個需要消耗能量的過程，細胞以高度特異方式對不需要的蛋白進行降解。目前，已有兩個蛋白酶抑制劑被批准用於治療多發性骨髓瘤，爲2003年獲批的硼替佐米和2012年獲批的carfilzomib。
靶向染色質修飾
真核基因的表達受表觀遺傳調控，表觀遺傳調控是指轉錄前基因在染色質水平上的結構調整，主要包括DNA甲基化、RNA干涉、組蛋白修飾三方面，組蛋白的修飾包括泛素化、甲基化、磷酸化以及乙酰化等。
第一類干擾組蛋白修飾的藥物是組蛋白去乙酰化酶抑制劑。兩個HDAC抑制劑伏立諾他和羅米地辛已被FDA批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）。另外，還有很多HDAC抑制劑正處於臨牀實驗中。
靶向細胞機制抗腫瘤藥物的侷限性和麪臨的挑戰
早期的抗腫瘤藥物的侷限性也在靶向細胞機制抗腫瘤藥物中出現。經驗表明，缺乏對腫瘤細胞的選擇性將不可避免地導致副作用，並預示這些基於細胞機制的藥物開發是具有挑戰性的。
展望
癌症的靶向治療已經是研究領域的一個熱點，其應用前景非常廣泛，靶向藥物有酪氨酸激酶抑制劑、血管生成抑制劑、mTOR信號通路阻斷劑以及表觀遺傳途徑干預等。靶向抗癌藥對正常細胞的影響相對較小，因此具有很好的應用價值。
新型抗腫瘤藥物的開發不能侷限於靶向單一的信號傳導分子，相反，應該同時靶向腫瘤細胞生長和存活所需要的且相對正常細胞更加依賴的多個機制，比如染色質修飾、蛋白質構象和摺疊、翻轉等。這樣的藥物可能使腫瘤細胞不容易出現藥物誘導的單靶點的突變或者激活其他可替代的旁路途徑，從而產生耐藥性。
在未來腫瘤藥物治療中，不再可能使用單一藥物療法，爲達到更好的臨牀療效，最有可能成功的辦法是，尋找並闡明不同腫瘤的分子特徵，然後給予針對性的藥物種類或藥物組合進行治療。一個有待解決的關鍵問題是，是否存在某種信號通路決定了HDACs抑制劑、HSPs抑制劑、蛋白酶體抑制劑的抗腫瘤活性。總體來說，在未來的藥物研發中，需要利用生物標記物來確定候選藥物的功效，以及協同優化現有的治療方案，從而有望實現腫瘤治療的又一次飛躍。
99熱心醫生溫馨提醒：現代的抗腫瘤藥已經研究的越來越深入，靶向治療的研發讓人類對癌症的治療發現了新的希望，而且研究還在繼續，相信未來終有一天癌症將會被人類掌控。
