肝癌的病因至今不十分明确，认为是多种因素协同作用的结果，主要与乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黄曲霉素、饮水污染、某些微量元素缺乏、遗传因素和嗜酒等因素有关。
乙型肝炎病毒感染是肝癌最主要的致病因素，肝癌患者HBV感染率高达90%， HBV感染者发生肝癌的概率较无HBV感染者高数十倍，HBV感染与肝癌高发区域在全球的分布上基本一致，患肝癌的危险性大，肝癌细胞中存在较高的整合。
而丙型肝炎病毒被认为是发达国家肝癌发病的主要致病因素之一，在日本HBsAg阴性的肝癌患者血清中HCV检出率高达76.2%，在西班牙肝癌患者HCV抗体阳性率高达63%。HCV感染大多数通过血液途径，随着血制品应用的增多，HCV感染在我国也有上升趋势。
同时，黄曲霉素是肝癌发生的一个重要致癌因子。其污染多见于发霉的花生、玉米，在温湿地区肝癌的发生和死亡率高，就是因为黄曲霉素的致肝癌作用。
另外，饮水污染与肝癌相关。微量元素与肝癌发生也有关，曾有报道血清硒水平肝癌低于肝硬化，肝硬化低于慢性肝炎，慢性肝炎低于正常人。肝癌患者术前血硒含量接近健康人水平者，预后较好，反之预后差。
