乳腺導管內乳頭狀瘤需與乳腺導管內乳頭狀癌及乳腺導管擴張綜合徵相鑑別。
（1）乳腺導管內乳頭狀瘤與乳腺導管內乳頭狀癌：兩者均可見到自發的、無痛性乳頭血性溢液；均可捫及乳暈部腫塊，且按壓該腫塊時可自乳管開口處溢位血性液體。
由於兩者的臨床表現及形態學特徵都非常相似，故兩者的鑑別診斷十分困難。一般認為，乳腺導管內乳頭狀瘤的溢液可為血性，亦可為漿液血性或漿液性；而乳頭狀癌的溢液則以血性者為多見，且多為單側單孔。乳頭狀瘤的腫塊多位於乳暈區，質地較軟，腫塊一般不大於1cm，同側腋窩淋巴結無腫大；而乳頭狀癌的腫塊多位於乳暈區以外，質地硬，表面不光滑，活動度差，易與面板粘連，腫塊一般大於1cm，同側腋窩可見腫大的淋巴結。
乳腺導管造影顯示導管突然中斷，斷端呈光滑杯口狀，近側導管顯示明顯擴張，有時為圓形或卵圓形充盈缺損，導管柔軟、光整者，多為導管內乳頭狀瘤；若斷端不整齊，近側導管輕度擴張，扭曲，排列紊亂，充盈缺損或完全性阻塞，導管失去自然柔軟度而變得僵硬等，則多為導管內癌。溢液塗片細胞學檢查乳頭狀癌可找到癌細胞。最終確立診斷則以病理診斷為準，而且應做石蠟切片，避免因冰凍切片的侷限性造成假陰性或假陽性結果。
（2）乳腺導管內乳頭狀瘤與乳腺導管擴張綜合徵：導管內乳頭狀瘤與導管擴張綜合徵的溢液期均可以乳頭溢液為主要症狀，但導管擴張綜合徵常伴有先天性乳頭凹陷，溢液多為雙側多孔，性狀可呈水樣、乳汁樣、漿液樣、膿血性或血性；乳頭狀瘤與導管擴張綜合徵的腫塊期均可見到乳暈下腫塊，但後者的腫塊常較前者為大，且腫塊形狀不規則，質地硬韌，可與面板粘連，常發生紅腫疼痛，後期可發生潰破而流膿。
導管擴張綜合徵還可見患側腋窩淋巴結腫大、壓痛。乳腺導管造影顯示導管突然中斷，有規則的充盈缺損者，多為乳頭狀瘤；若較大導管呈明顯擴張，導管粗細不均勻，失去正常規則的樹枝狀外形者，則多為導管擴張綜合徵。必要時可行腫塊針吸細胞學檢查或活組織病理檢查。
