關於正本的第一種說法，毀於清乾清宮大火說。乾清宮的歷史可以追溯到清順治十二年(公元1655年)，康熙八年重修。然而，我們目前所見的乾清宮並不是建成於這個年代，而是在1797年嘉慶二年之後重建的。重建的原因，正是因爲嘉慶二年發生的一次大火，將整個乾清宮幾乎徹底毀滅。
那麼，《永樂大典》正本是否象繆荃孫所說，在當時藏於乾清宮，而且不幸毀於這場大火呢?
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也有史學家對這種說法提出了不同意見。乾隆九年至四十年間，清政府曾對宮中藏書清理過，所有善本典籍全部集中在一起，編成了《天祿琳琅書目》。《永樂大典》是書籍中的龐然大物，又有一萬多冊，假如正本在乾清宮，是極容易發現的，怎麼可能不編入《天祿琳琅書目》?
無獨有偶，史書中關於乾隆時期曾經大規模查訪《永樂大典》的記載似乎也質疑了《永樂大典》正本毀於乾清宮大火的真實性。
乾隆年間編輯《四庫全書》時，因爲要從《永樂大典》裒輯佚書，曾經在宮裏宮外都查找過《永樂大典》。當時有人懷疑在康熙年間修書時，徐乾學、高士奇等人常在皇史宬翻閱此書，有可能取走查閱未能交回。於是乾隆下令兩江總督高晉、浙江巡撫三寶到兩家查訪。特別講明《大典》是官物，即使當年拿取，也是無意收藏，只要交出，並不追究，但一本也沒有找到。
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假如當時正本存放在乾清宮，何必捨近求遠，去江蘇、浙江尋查副本呢?
這樣看來，既然正本毀於乾清宮大火的說法站不住腳，那麼正本的失蹤會不會早在清朝以前呢?
關於正本失蹤的第二種說法是毀於明亡之際說，說穿了，就是被李自成焚燬了。崇禎十七年的3月,李自成和他的大順軍隊攻佔北京，達到了輝煌的頂峯，可是這種輝煌只維持了短短40天，吳三桂、多爾袞的滿漢聯軍便擊敗了這支由農民組成的軍隊。
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4月29日，李自成即位稱帝之後便匆匆撤離北京。他將怒火發泄在京城這些幾百年的宮殿和城樓上，下令放火焚燒。在這樣一個人人自危的亂世，已經沒有人會去顧及一部書的存在和命運。《永樂大典》正本是否在此時無聲無息的全部化爲灰燼了呢?
也有人認爲它被嘉靖帝“帶到”了他的陵墓——定陵裏去欣賞了，傳聞嘉靖帝酷愛永樂大典，睡前都要翻閱才能就寢，這也難怪有人懷疑永樂大典被深埋陵墓之中。
