趙府的下女金凌美若天仙，其琴音能讓每個人說出真心話，因而在鄉里眼中被視爲妖女。趙夫人嫉妒金凌的美貌，於是把她下嫁奇醜無比的燒餅漢毛大龍，被施文勝偶然遇上，驚爲天人，決要把金凌據爲己有。大龍爲人莽撞，未能與金凌圓婚。其弟毛鬆從旁指導哥哥如何追求嫂子，笑話百出。叔嫂相處，竟發現對方就是自己在等的人，但毛鬆爲人自卑，絕不相信自己是什麼英明夫婿，何況金凌是嫂子，所以一直逃避金凌，雙方痛苦不堪。在施文勝的苦肉計下，金凌被搶走，大龍被陷下獄，鬆欲救無從，內心痛苦掙扎，竟去尋死。誰料死不了，碰上了神人，幫他救回了大龍和金凌。施文勝和表姐趙夫人惡向膽邊生，邀請好漢山殺手幫忙追殺，毛鬆、毛大龍和金凌危機重重。毛鬆和金凌能否再續奇緣。
衆多影星顛覆演繹，蔡少芬變身癡情怨婦，苑瓊丹變美女、李健仁則繼續自己的經典搞笑形象，回眸一笑，顛倒衆生；而胡歌則變廠花，星光璀璨的明星整容爲影片貢獻了無數笑點，整部電影，劇情跌宕起伏，情感真滯，笑中帶淚，最後的結局別出新裁，特效超出時代的水準。《大話天仙》有“三最”，最鬧騰，集結了三十多位明星，紛紛顛覆形象，造型誇張，給觀衆帶來精彩而爆笑的表演；最顛覆，一改水滸傳的經典劇情 ，與“大話西遊”系列一樣，這部電影也是以愛情爲主線，然後對潘金蓮、武松、武大郎、西門慶四人的關係進行顛覆演繹，爆笑異常；最大咖，雲集衆位影星，多方翹楚前來加盟。
郭德綱飾演的趙夫人穿金戴銀貴氣逼人，服飾張揚，人物性格無厘頭，在電影拍攝中他更是徹底顛覆形象，跟鄭中基居然還來了一段吻戲，令人大大吃驚。“如花”上身的李健仁爆料稱，在拍攝他被鄭伊健英雄救美的那場戲時，鄭伊健對着他笑場無數次。“本來他是很正義凌然的替我打抱不平啊，可是他一看見我就忍不住笑場NG，那場戲簡直比動作戲還難拍。”《唐伯虎點秋香》裏的“石榴姐”苑瓊丹“丑角”變身貌美花魁。她笑稱，這次表演的是一個天下最美的女人，舉手投足都要有女人的風情萬種，因此做了很多準備，設計了好多姿勢，“就是爲了要再美一點，再美一點。
