解熱鎮痛藥是不宜與一些藥物合用的，否則，輕者導致療效降低或失效，重者直接危害人體健康。
布洛芬
該藥可減少甲氨蝶呤的排泄，增高其血藥濃度，甚至可達中毒水平，故不宜同用；該藥與抗高血壓藥物同用，會降低降壓藥的作用效果；如與阿司匹林或其他水楊酸類藥物同用，不但不能增加療效，而且胃腸道副作用及出血傾向發生率較高；與抗凝血藥同用，會增加出血危險。
阿司匹林
該藥與對乙酰氨基酚長期大量同用，有引起腎臟病變的可能；若與雙香豆素類抗凝藥合用，可增加出血傾向；該藥可抑制丙磺舒、苯磺唑酮的促尿酸排泄作用，故不宜合用；與巴比妥、苯妥英鈉、甲氨蝶呤合用，可增加後者的毒性；與糖皮質激素合用，可能使胃腸出血加劇；服用中成藥酒後若服用該藥，易損傷胃黏膜，導致出血；與鹼性藥物（如碳酸氫鈉）合用，可促進阿司匹林的排泄而降低療效。
對乙酰氨基酚長期服用藥酒或正在應用其他肝酶誘導劑，尤其是巴比妥類或其他抗痙攣藥的患者，若連續使用該藥，有發生肝臟毒性反應的危險；該藥與抗病毒藥齊多夫定合用時，會增加毒性，應避免同時應用。
含咖啡因的複方製劑
（如幸福傷風素）在服用單胺氧化酶抑制劑類抗抑鬱藥治療期間，若應用含咖啡因的藥物，可出現失眠等過度興奮現象，故不宜合用。
含苯巴比妥的複方製劑（如索米痛片、阿苯片等）該類藥物能加速四環素類、洋地黃毒甙類、甾體皮質激素類、卡馬西平、氨基比林等藥物代謝，使這些藥物的療效降低，故不宜合用；該藥還能增加酒精、抗組織胺藥、麻醉藥、鎮痛藥對中樞的抑制作用，故不宜同用。
