腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸菸、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關;另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。
一、吸菸：
大量的前瞻性觀察發現吸菸與腎癌發病正相關。吸菸者發生腎癌的相對危險因素(RR)=2,，且吸菸30年以上、吸無過濾嘴香菸的人患腎癌的危險性上升。
二、肥胖和高血壓：
發表在2000年11月2日出版的新英格蘭醫學雜誌上的一項前瞻性研究表明，高體重指數(BMI)和高血壓是與男性腎癌危險性升高相關的兩個獨立因素。
三、職業：
腎癌病理標本有報道接觸金屬鋪的工人、報業印刷工人、焦炭工人、乾洗業和石油化工產品工作者腎癌發病和死亡危險性增加。
四、放射：
有統計使用過一種弱的α顆粒輻射源導致的124例腫瘤中有26例侷限在腎，但是未見放射工作者和原子彈爆炸受害者的放射暴露與腎癌的相關報道。
五、遺傳：
有一些家族內腎癌，在進行染色體檢查時發現。腎癌高發生率的人中第三對染色體上有缺陷。多數家族性腎癌發病年齡比較早，趨於多病竈和雙側性。有一種罕見的遺傳性疾病——遺傳性斑痞性錯構瘤 (VHP) 病的患者發生腎癌者多達 28%~45% 。
六、食品和藥物：
調查發現高攝入乳製品、動物蛋白、脂肪，低攝入水果、蔬菜是腎癌的危險因素。咖啡可能增加腎癌的危險性與咖啡用量無關。在動物實驗中,由於女性激素(雌激素) 原因而致腎癌已得到證明，但在人體尚無直接的證據。濫用解熱鎮痛藥尤其是含非那西丁的藥物可增加腎孟癌危險性。利尿劑也可能是促進腎癌發生的因素。通過動物實驗得出紅藤草又名“千根”，可能誘發腎癌的結論，韓國食品醫藥安全廳已要求國內企業停止生產紅藤草食品添加劑。
七、其他疾病：
在進行長期維持性血液透析的患者，萎縮的腎臟內發生囊性變 (獲得性囊性病) 進而又發現腎癌的病例有增多的現象。因此透析超過3年者應每年B超檢查腎臟。有報告糖尿病患者更容易發生腎癌。腎癌患者中14% 患有糖尿病，是正常人羣患糖尿病的5倍。
