對於抑鬱症的治療現有的抗抑鬱藥的有效率一般均在60％－80%左右。這樣，總有20%一30％的病人治療無效。這類病人就可能是“難治性抑鬱”患者。
在臨牀研究中，爲提高研究質量和可信度，對於難治性抑鬱症的定義較爲嚴格：採用足量、足療程的至少兩種作用機制不同的抗抑鬱藥物治療無效的抑鬱症是謂難治性抑鬱症。更新的研究中均採用前瞻性定義，即將符合上述條件的病人採用一種已知有效的抗抑鬱藥在臨牀研究條件下治療一個充分的療程（如6-8周），如仍無效（HAMD減分率《20%一30%），方定義爲難治性抑鬱症。這樣就避免了將既往治療不充分或不繫統的病人誤認爲難治性抑鬱症。
難治性抑鬱是精神科臨牀常常見到的治療問題，一旦發現患者的抑鬱症狀應用充分劑量的、足夠療程的兩個以上抗抑鬱藥物治療無效時應當考慮患者爲難治性抑鬱的可能性。患者被確定爲難治性抑鬱後應當採取下述臨牀措施。
1、對患者的臨牀診斷做重新評價
進一步詳細檢查患者是否合併精神病性症狀（評定是否合併陽性精神病性症狀、精神病陰性症狀）和癡呆。合併精神病陽性症狀的患者往往難以單獨使用抗抑鬱藥物治癒，此時，宜同時合併抗精神病藥治療，如氯丙嗪、奮乃靜、氯氮平、利培酮等。有時患者的抑鬱症狀往往與精神病陰性症狀難以鑑別。個別精神分裂症單純型的患者常常被誤診爲抑鬱症（反之亦然），許多精神分裂症早期的患者也具有較爲突出的抑鬱症狀。
在老年人，抑鬱症、癡呆和譫妄狀態往往交織在一起，臨牀現象複雜多變，有時很難做鑑別診斷。例如筆者曾看到一位83歲的女性患者在入院前半年表現爲突出的癡呆症狀，入院後被誤認爲老年癡呆症，在住院6周後從患者的種種跡象中才考慮到抑鬱症的可能。給予抗抑鬱治療3周後患者的病情顯著好轉。但是如若該患者應用兩個抗抑鬱藥物治療仍然不見效的話，是否仍然診斷地爲抑鬱症呢。
2、評價患者的社會心理因素。
第一，檢查患者是否具有導致其情緒低落的社會原因包括家庭問題、工作問題、親子關係不良、多年反覆的抑鬱發作導致患者持續的絕望，此時應對患者進行系統的社會心理干預，包括家庭治療，家庭和工作單位走訪等社會心理支持措施;第二，改變患者的環境狀況，在門診患者可以考慮住院系統治療，對住院的患者可適當考慮讓其在嚴密觀察下，頻繁的試出院，使患者增加與外界交流的機會;第三，對於抑鬱症輕微但是始終不能根除的抑鬱症患者則應該鼓勵患者出院，積極參加各種社會活動和工作。許多抑鬱症患者在住院情況下，總要遺留部分症狀，例如頭疼、注意力不集中，腰痠乏力等各種軀體主訴或心理不適。患者回到工作崗位後有時在數週內便消失;
3、ECT治療
儘管人們對電休克治療仍有不少顧慮，但對於嚴重抑鬱症以及難治性抑鬱症它仍是最佳選擇之一。對於重度抑鬱症電休克的療效可達90%，而且起效較快，尤其適用於存在嚴重自殺危險的病人。
4、選擇其他類別的抗抑鬱藥物治療
當一種抗抑鬱藥物療效欠佳時，首先應當考慮用藥劑量和療程是否充分，病人是否遵醫囑服藥。如有條件監測血藥濃度，對於經典抗抑鬱藥的治療尤其有幫助。如考慮換用其他抗抑鬱藥物，應首先考慮與既往用藥作用機制不同的種類。常用抗抑鬱藥的作用機制如下：#p#副標題#e#
5-HT再攝取抑制劑：氟西汀、帕羅西訂、舍曲林、西太普蘭、氟伏沙明、氯丙米嗪。
NE再攝取抑制劑：麥普替林、去甲替林、去甲丙米嗪。
5-HT-NE再攝取雙重作用：萬拉法新、阿米替林、丙米嗪、多慮平;5-HT-DA再攝取雙重作用：bupropion。
可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：嗎氯貝胺。
作用於5-HT或NE系統的其他藥物：米安舍林、三唑酮、mirtazapine，nefazadone等。
機制不明的其他藥物：腺苷蛋氨酸、電針灸等。
5、合併激素、甲狀腺素片或者谷維素治療
抗抑鬱藥物合併雌激素或者雄激素治療在個別患者收到較好的療效。一些抑鬱症病人存在亞臨牀甲狀腺功能低下，加用採用T3或T4治療可能有效。即使沒有此種情況的病人加用甲狀腺素也有可能提高抗抑鬱藥的療效。
6、加用鋰鹽
鋰鹽本身對於抑鬱症的治療有一定效果。由於它的作用部位主要位於第二信使，因此與現有抗抑鬱藥物可能具有協同作用。不少臨牀試驗證實，加用碳酸鋰的確可以使一些單用抗抑鬱藥治療無效的病人好轉。對於雙相情感障礙病人加用碳酸鋰尤爲適當。
7、加用抗精神病藥物或者合併另一個抗抑鬱藥物
對於存在精神病性症狀的抑鬱症病人或精神分裂症合併的抑鬱症狀採用此種方法療效更好。常用藥物有奮乃靜、泰爾登、舒必利、氯氮平、利培酮等。不少醫師在處理難治性抑鬱症時習慣於將兩種抗抑鬱藥合併應用。實際上這是療效最不確定的一種合併應用。尤其是將兩種作用機制接近的抗抑鬱藥合併應用在理論和實踐上均不可取。近來有人採用SSRI與經典抗抑鬱藥物合併應用，取得一些陽性結果。在理論上這兩類藥物作用機制具有一定互補性，而且在藥代動力學上也存在協同作用，因而不妨一試。
8、轉移患者的工作/生活環境。
9、防自殺。
10、其他方法 國內曾有研究發現採用銀杏葉提取物與阿米替林合併應用可能會提高療效，減少不良反應。但對於難治性抑鬱症的治療尚無報道。
最近採用雙盲安慰劑對照試驗初步發現，採用氟西汀（40-60mg/d）與奧氮平（5-20mg/d）合併治療難治性抑鬱症有效率可達60%以上。而奧氮平或氟西汀單用的療效只有20%左右。但由於病例數較少，尚需進一步驗證。由於新型抗精神病藥物具有5-HT2a受體阻斷作用，而氯氮平和奧氮平同時對其他一些受體亞型也具有較強的藥理活性，可能給抗精神病藥物與抗抑鬱藥合併治療難治性抑鬱症帶來更廣闊的前景。有關這方面的研究也正在進行之中。
