MDS發病率隨着年齡增長而上升，這提示內在導致造血功能衰老的因素在MDS發病機制中起作用。環境和遺傳因素也起一定作用。腫瘤化療中應用的基因毒性藥物是高危因素。病例對照研究表明，霍奇金淋巴瘤(HD)、NHL和其它腫瘤患者應用烷化劑後，繼發MDS和AML的發病率明顯上升，並在5年左右達到峯值。70% 以上的繼發性AML患者可觀察到病態造血。化療藥物中烷化劑的累積危險度最高，並同累積劑量、化療時間、烷化劑類型和治療強度相關。放療也具有一定危險性。年齡大於40歲復發或化療時間長的患者危險度更高。烷化劑治療後發生繼發MDS的危險度在10年時爲3%-4%，隨後逐漸下降。強烈化療的HD患者的累積危險率可達到10%左右。無論是原發還是繼發MDS，男性發病率均高於女性，這可能與環境暴露方式不同或雄激素對造血刺激產生的影響有關。脾切除可能會導致MDS發病率上升。
拓撲異構酶Ⅱ抑制劑如蒽環類藥物、表鬼臼毒素、依託泊甙也是導致髓系腫瘤的危險因素。此類藥物導致的AML部分沒有MDS前期，多發生在治療後1-3年，可有3號染色體異常。與放射線和烷化劑不同，拓撲異構酶導致的MDS多伴有11q23染色體易位。其它原因導致的繼發MDS大多爲5號或7號染色體異常。
原發性和繼發性MDS在染色體異常上的共性提示它們在發病機制上具有相似性。雖然只有不到15%的MDS患者既往有細胞毒性藥物應用史，但職業或環境暴露於潛在基因毒性藥物可能導致了疾病的發生。長期接觸苯可導致包括MDS在內的髓系腫瘤的發病率上升5-20倍，與烷化劑相同，發病率與接觸時間和強度成正相關。流行病學資料顯示其它物質，如溶劑、石化產品和殺蟲劑等都是MDS或AML的高危因素。病例對照研究也顯示長期大量接觸石化產品和溶劑，原發MDS的發病率明顯上升。吸菸也是MDS的危險因素之一。
基因多態性導致化學突變劑解毒能力降低，從而直接增加了不同個體發生MDS的易感性。如谷胱苷肽S轉移酶(GST)能使谷胱苷肽與DNA電子共價結合，編碼該酶的基因具有廣泛多態性，因而產生的酶在功能上也具有多態性。病例對照研究顯示GSTθ裸型和GSTμ裸型者MDS發病率上升，可達到正常人的四倍。GST裸型導致對化療藥物和環境毒物的敏感性增加。另外，微粒體環氧化物水解酶(HYL1)多態性增高和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸奎寧氧化還原酶(NQO1)多態性降低也同AML發病相關。因此，解毒相關酶先天或後天缺陷可能增加MDS發病危險性。
大多數成人MDS患者沒有家族史，也缺乏確定的遺傳易感性。MDS在50歲以下人羣中不是常見病，但50歲以下是遺傳性疾病的多發年齡。有報道在550例成人MDS中，50歲以下者只佔7%。其中14%年輕患者有MDS家族史，有家族史者比例較老年組高35倍。MDS在兒童中也少見，其中1/3具有遺傳易感性。最常見的遺傳病是21三體。Down綜合徵兒童發生急性巨核細胞白血病的機率較正常兒童高10-30倍，1%的Down綜合徵兒童發生急性巨核細胞白血病。其中50%以上患兒前期發生MDS，伴有+8或-7等染色體異常。其它遺傳因素包括DNA修復缺陷綜合徵Fanconi貧血、共濟失調-毛細血管擴張、Bloom綜合徵。先天性疾病如神經纖維瘤病、先天性粒細胞減少症、Kostmann粒細胞缺乏症和Shwachman-Diamond綜合徵都是MDS的高危因素。惡性轉化的Kostmann綜合徵患者粒系祖細胞G-CSF受體發生突變。
MDS發病機制有三個特點：
①單克隆造血：間期細胞遺傳學、X染色體失活和等位基因多態性分析證實MDS來源於多種潛能造血祖細胞克隆性擴增的結果，這種多能祖細胞能向粒、單核、紅、巨核細胞分化。雖然最初的研究顯示，MDS克隆累積B淋巴細胞，但最近研究發現這種情況較少。單克隆造血導致了細胞成分改變，如細胞膜上造血因子受體、細胞分化抗原異常，胞漿中各種酶異常，細胞核染色體核型改變。成分改變又導致了細胞分化、成熟等功能上的異常，如各種造血細胞形成異常而導致的病態造血和無效造血。
②免疫功能妥協：其主要表現在機體免疫系統針對MDS單克隆細胞不能形成足夠有效的免疫監視和免疫清除，導致MDS單克隆細胞不斷增殖。其原因可能與導致骨髓造血克隆MDS變的因子同時損傷淋巴細胞系功能或淋巴細胞系也源自更高階段的MDS克隆有關。
③轉歸趨癌性。MDS單克隆細胞受免疫功能等影響有三種結局。一種情況是免疫功能低下，MDS克隆細胞具有增殖優勢，逐步成癌;一種情況是免疫功能與MDS克隆細胞處於平衡狀態，MDS克隆在很長時間內不發展成爲白血病，但由於MDS克隆的持續存在和免疫系統不斷攻擊，導致血細胞減少，產生各種併發症，使患者在轉變爲白血病前死亡;第三種情況是免疫系統有效地清除了MDS克隆，患者爲健康人表現，目前技術不能檢測到這種情況。
