新生兒黃疸產生與膽紅素代謝有關，與膽紅素產生相對過多，膽紅素與白蛋白聯結運送的能力不足，肝細胞攝取非結合膽紅素的能力差，肝臟系統發育不成熟，腸肝循環增加等有關。
新生兒生理性黃疸的發生與新生兒膽紅素代謝的特點有關。
（一）膽紅素產生相對過多胎兒在宮內低氧環境中生活，紅細胞數相對地較多，若出生時延遲結紮臍帶或助產人員有意從臍帶向新生兒擠血，則紅細胞數量更多。胎兒紅細胞壽命較短（70～100天），故產生膽紅素的量亦多。出生後開始用肺呼吸，血氧分壓升高，過多的紅細胞迅速破壞，使血中非結合膽紅素增加更多。成人每日生成膽紅素約65。0μmol/L（3。8mg/kg），新生兒每日生成膽紅素約爲145。4μmol/L（8。5mg/kg）相當於成人的2倍，因此新生兒肝臟代謝膽紅素的負荷大於成人。
（二）膽紅素與白蛋白聯結運送的能力不足新生兒出生後的短暫階段，有輕重不等的酸中毒，影響膽紅素與白蛋白聯結的數量。早產兒血中白蛋白偏低，更使膽紅素的聯結運送延緩。
（三）肝細胞攝取非結合膽紅素的能力差新生兒肝細胞內缺乏Y蛋白及Z蛋白（只有成人的5～20%），在生後第5日才逐漸合成。這兩種蛋白具有攝取非結合膽紅素，亦轉運至滑面內質網進行代謝的功能，由於Y、Z蛋白的合成不足，影響了肝細胞對非結合膽紅素的攝取。
（四）肝臟系統發育不成熟新生兒肝臟的葡萄糖醛酸轉移酶和尿嘧啶核苷二磷酸糖脫氫酶（UDPG脫氫酶）不足或受抑制，不能將非結合膽紅素轉變爲結合膽紅素，以至非結合膽紅素瀦留血中而發生黃疸。此類酶在生後1周左右纔開始增多，早產兒更晚。
（五）腸肝循環增加新生兒生後頭幾天，腸道內正常菌羣尚未建立，因此隨膽汁進入腸道的結合膽紅素不能被還原爲糞膽元；另方面新生兒腸道中有較多β-葡萄糖醛酸苷酶，能將結合膽紅素水解爲非結合膽紅素，後者被腸粘膜吸收，經門靜脈返回至肝臟，這是新生兒腸一肝循環的特點。其結果是使肝臟代謝膽紅素的負擔增加，而致非結合膽紅素瀦留血中。
