1 外傷因素由於損傷、膝關節畸形或炎症等因素造成膝關節負重力線的改變，使膝關節面有效負重面積減少，關節面受力不均勻，衝擊力集中部位易發生關節軟骨的損傷，並造成骨小樑微小骨折（亞骨折），出現骨質塌陷，隨後則出現軟骨下骨硬化現象。同時，由於膝關節骨質增生患者的關節軟骨基質和關節滑液成分發生改變，失去了軟骨的彈性和周圍滑液的潤滑作用，故使軟骨易受磨損。而膝關節周圍骨贅增生是關節損傷的一種修復現象，機體爲增加關節負重面積，降低承受壓力而出現代償性骨贅增生。
2．自身免疫反應膝關節軟骨受到機械性等因素破壞後，關節軟骨細胞、粘多糖及膠原蛋白的“隱蔽抗原”暴露，引起自身免疫反應，造成軟骨繼發性損傷。膝關節骨質增生患者常出現關節腫脹、反覆關節滑膜炎，滑液中常見單核細胞、免疫球蛋白和補體的增加，滑膜中充血明顯和單核細胞浸潤，這些均提示膝關節骨質增生可能與自身免疫反應有關。
