心血管系統藥物抗心律失常藥物分類、作用機制和用法
藥物一直是防治快速心律失常的主要手段 ， 60年代 ，利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到廣泛的應用。到 80年代 ，普羅帕酮、氟卡尼等藥物的應用 ，使Ⅰ類藥物發展到了頂峯。 9 0年代初 ，ＣＡＳＴ結果公佈［2］ ，人們注意到在心肌梗死後伴室性期前收縮的患者中 ，應用Ⅰ類藥物雖可使室性期前收縮減少 ，但總死亡率上升。
（一）抗心律失常藥物分類
抗心律失常藥物現在廣泛使用的是改良的Vaughan Wilams分類 ，根據藥物不同的電生理作用分爲四類 （表 1）。一種抗心律失常藥物的作用可能不是單一的 ，如索他洛爾既有 β受體阻滯 （Ⅱ類 ）作用 ，又有延長ＱＴ間期 （Ⅲ類 ）作用 ;胺碘酮同時表現Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類的作用 ，還能阻滯α、β受體 ;普魯卡因胺屬Ⅰａ類 ，但它的活性代謝產物Ｎ-乙酰普魯卡因胺（ＮＡＰＡ）具Ⅲ類作用 ;奎尼丁同時兼具Ⅰ、Ⅲ類的作用。可見以上的分類顯得過於簡單 ，同時還有一些其他抗心律失常藥物未能包括在內。因此 ，在19 9 1年國外心律失常專家在意大利西西里島制定了一個新的分類 ，稱爲“西西里島分類”（Sicilian gambit） 。該分類突破傳統分類 ，納入對心律失常藥物作用與心律失常機制相關的新概念。“西西里島分類”根據藥物作用的靶點 ，表述了每個藥物作用的通道、受體和離子泵 ，根據心律失常不同的離子流基礎、形成的易損環節 ，便於選用相應的藥物。在此分類中 ，對一些未能歸類的藥物也找到了相應的位置。該分類有助於理解抗心律失常藥物作用的機理 ，但由於心律失常機制的複雜性 ，因此西西里島分類難於在實際中應用 ，臨牀上仍習慣地使用Vaughan Wilams分類。藥物作用的通道、受體及主要電生理作用見表。#p#副標題#e#
抗心律失常藥物分類
類別 作用通道和受體 ＡＰＤ或ＱＴ間期 常用代表藥物
Ⅰａ 阻滯ⅠＮａ+ + 延長 + 奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺
Ⅰｂ 阻滯ⅠＮａ 縮短 + 利多卡因、苯妥英、美西律、妥卡尼
Ⅰｃ 阻滯ⅠＮａ+ + + 不變 氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪
Ⅱ 阻滯 β1 不變 阿替洛爾、美託洛爾、艾司洛爾
阻滯 β1、β2 不變 納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾
Ⅲ 阻滯ⅠＫｒ 延長 + + + 多非利特、索他洛爾、（司美利
特、阿莫蘭特 ）
阻滯ⅠＫｒ、Ⅰｔｏ 延長 + + + 替地沙米、（氨巴利特 ）
阻滯ⅠＫｒ激活ⅠＮａＳ 延長 + + + 伊布利特
阻滯ⅠＫｒ、ⅠＫｓ 延長 + + + 胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ
阻滯ⅠＫ，交感末梢 延長 + + + 溴苄胺
排空去甲腎上腺素
Ⅳ 阻滯ⅠＣａ Ｌ 不變 維拉帕米、地爾硫?
其他 開放ⅠＫ 縮短 + + 腺苷
阻滯Ｍ2 縮短 + + 阿托品
阻滯Ｎａ/Ｋ泵 縮短 + + 地高辛
注 ：離子流簡稱 （正文同此 ）ⅠＮａ：快鈉內流 ;ⅠＮａ Ｓ：慢鈉內流 ;ⅠＫ：延遲整流性外向鉀流 ;ⅠＫｒ、ⅠＫｓ分別代表快速、緩慢延遲整流性鉀流 ;Ⅰｔｏ：瞬間外向鉀流 ;ⅠＣａ Ｌ：Ｌ型鈣電流 ;β、Ｍ2分別代表腎上腺素能 β受體和毒蕈鹼受體。表中 （ ）爲正在研製的新藥。 有人將莫雷西嗪列入Ⅰｂ類。表內 +表示作用強度#p#副標題#e#
（二）抗心律失常藥物作用機制
Ⅰ類藥物 ：阻滯快鈉通道 ，降低 0相上升速率（Ｖmax） ，減慢心肌傳導 ，有效地終止鈉通道依賴的折返。Ⅰ類藥物根據藥物與通道作用動力學和阻滯強度的不同又可分爲Ⅰａ、Ⅰｂ和Ⅰｃ類。此類藥物與鈉通道的結合 /解離動力學有很大差別 ，結合 /解離時間常數 《1ｓ者爲Ⅰｂ類藥物 ;≥ 12ｓ者爲Ⅰｃ類藥物 ;介於二者之間者爲Ⅰａ類藥物。Ⅰ類藥物與開放和失活狀態的通道親和力大 ，因此呈使用依賴。對病態心肌、重症心功能障礙和缺血心肌特別敏感 ，應用要謹慎 ，尤其Ⅰｃ類藥物 ，易誘發致命性心律失常［心室顫動 （室顫 ）、無休止室性心動過速（室速 ） ］。
Ⅱ類藥物 ：阻滯 β 腎上腺素能受體 ，降低交感神經效應 ，減輕由 β 受體介導的心律失常。此類藥能降低ⅠＣａ-Ｌ、起搏電流 （Ⅰｆ） ，由此減慢竇律 ，抑制自律性 ，也能減慢房室結的傳導。對病態竇房結綜合徵或房室傳導障礙者作用特別明顯。長期口服對病態心肌細胞的復極時間可能有所縮短 ，能降低缺血心肌的復極離散度 ，並能提高致顫閾值 ，由此降低冠心病的猝死率。
Ⅲ類藥物 ：基本爲鉀通道阻滯劑 ，延長心肌細胞動作電位時程 ，延長復極時間 ，延長有效不應期 ，有效地終止各種微折返 ，因此能有效地防顫、抗顫。此類藥物以阻滯ⅠＫ 爲主 ，偶可增加ⅠＮａ-Ｓ，也可使動作電位時間延長。鉀通道種類很多 ，與復極有關的有ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、超速延遲整流性鉀流 （ⅠＫｕｒ）、Ⅰｔｏ等 ，它們各有相應的阻滯劑。選擇性ⅠＫｒ阻滯劑 ，即純Ⅲ類藥物 ，如右旋索他洛爾 （ｄ-ｓｏｔａｌｏｌ）、多非利特（ｄｏｆｅｔｉｌｉｄｅ）及其他新開發的藥物如司美利特（ｓｅｍａｔｉｌｉｄｅ）、阿莫蘭特 （ａｌｍｏｋａｌａｎｔ）等。ⅠＫｒ是心動過緩時的主要復極電流 ，故此類藥物在心率減慢時作用最大 ，表現爲逆使用依賴 （reverse use dependence） ，易誘發尖端扭轉型室速 （扭轉型室速 ）。選擇性ⅠＫｓ阻滯劑 ，多爲混合性或非選擇性ⅠＫ 阻滯劑 ，既阻滯ⅠＫｒ，又阻滯ⅠＫｓ或其他鉀通道 ，如胺碘酮、ａｚｉｍｉｌｉｄｅ等。心動過速時 ，ⅠＫｓ復極電流加大 ，因此心率加快時此類藥物作用加強 ，表現使用依賴 ，誘發扭轉型室速的機率極小。胺碘酮是多通道阻滯劑 ，除阻滯ⅠＫｒ、ⅠＫｓ、ⅠＫｕｒ、背景鉀流 （ⅠＫ1）外 ，也阻滯ⅠＮａ、ⅠＣａ-Ｌ，因此目前它是一較好的抗心律失常藥物 ，不足之處是心外副作用較多 ，可能與其分子中含碘有關。開發中的ｄｒｏｎｅｄａｒｏｎｅ從胺碘酮結構中除去碘 ，初步實驗證明它保留了胺碘酮的電生理作用，但是否可替代胺碘酮 ，有待臨牀實踐。伊波利特（ｉｂｕｔｉｌｉｄｅ）阻滯ⅠＫｒ，激活ⅠＮａ-Ｓ，對心房、心室都有作用 ，現用於近期心房顫動（房顫 ）的復律。Ⅰｔｏ爲 1相復極電流 ，目前沒有選擇性Ⅰｔｏ阻滯劑 ，替他沙米（ｔｅｄｉｓａｍｉｌ）爲ⅠＫｒ 和Ⅰｔｏ阻滯劑 ，也用於房顫的治療。ⅠＫｕｒ只分佈於心房肌 ，對心室肌無影響 ，開發選擇性ⅠＫｕｒ阻滯劑用於治療房性心律失常 ，是Ⅲ類藥物開發方向之一。胺碘酮、氨巴利特 （ａｍｂａｓｉｌｉｄｅ）對ⅠＫｕｒ有阻滯作用。溴卞胺阻滯ⅠＫ，延長動作電位 2相 ，因此心電圖上不顯ＱＴ間期延長 ;靜注後瞬間作用是交感神經末梢釋放去甲腎上腺素 ，表現心率上升、傳導加速、有效不應期縮短 ，但隨後交感神經末梢排空去甲腎上腺素 ，有效不應期延長 ，縮短正常心肌與缺血心肌之間有效不應期的離散 ;該藥曾用於防止室速、室顫電覆律後復發 ，但由於復甦後表現低血壓 ，加上目前藥源不足 ，現已少用。目前已批准用於臨牀的Ⅲ類藥有 ：胺碘酮、索他洛爾、溴苄胺、多非利特、伊波利特。#p#副標題#e#
Ⅳ類藥物 ：爲鈣通道阻滯劑 ，主要阻滯心肌細胞ⅠＣａ-Ｌ。ⅠＣａ-Ｌ介導的興奮收縮偶聯 ，減慢竇房結和房室結的傳導 ，對早後除極和晚後除極電位及ⅠＣａ-Ｌ參與的心律失常有治療作用。常用的有維拉帕米和地爾硫? ，它們延長房室結有效不應期 ，有效地終止房室結折返性心動過速 ，減慢房顫的心室率 ，也能終止維拉帕米敏感的室速。由於負性肌力作用較強 ，因此在心功能不全時不宜選用。
（三）抗心律失常藥物用法
1.Ⅰ類藥物
（1）奎尼丁 ：是最早應用的抗心律失常藥物 ，常用製劑爲硫酸奎尼丁 （ 0.2ｇ/片 ）。主要用於房顫與心房撲動 （房撲 ）的復律、復律後竇律的維持和危及生命的室性心律失常。因其不良反應 ，且有報道本藥在維持竇律時死亡率增加 ，近年已少用。應用奎尼丁轉復房顫或房撲 ，首先給 0.1ｇ試服劑量 ，觀察 2ｈ如無不良反應 ，可以兩種方式進行復律 ：①0.2ｇ、1次 /8ｈ，連服 3ｄ左右 ，其中有 30%左右的患者可恢復竇律 ; ②首日 0.2ｇ、1次 /2ｈ、共5次 ，次日 0.3ｇ、1次 /2ｈ、共 5次 ，第三日 0.4ｇ、1次 /2ｈ、共 5次。每次給藥前測血壓和ＱＴ間期 ，一旦復律成功 ，以有效單劑量作爲維持量 ，每 6～ 8ｈ給藥一次。在奎尼丁復律前 ，先用地高辛或 β受體阻滯劑減緩房室結傳導 ，給了奎尼丁後應停用地高辛 ，不宜同用。對新近發生的房顫 ，奎尼丁復律的成功率爲 70%～ 80%左右。上述方法無效時改用電覆律。復律前應糾正心力衰竭 （心衰 ）、低血鉀和低血鎂 ，且不得存在ＱＴ間期延長。奎尼丁暈厥或誘發扭轉型室速多發生在服藥的最初 3ｄ內 ，因此復律宜在醫院內進行。
（2）普魯卡因胺 ：有片劑和注射劑 ，用於室上性和室性心律失常的治療 ，也用於預激綜合徵房顫合併快速心率 ，或鑑別不清室性或室上性來源的寬ＱＲＳ心動過速。它至今還是常用藥物 ，但在我國無藥供應。治療室速可先給負荷量 15mg/kg，靜脈注射 （靜注）速度不超過 50mg/min，然後以 2～ 4mg/min靜脈滴注（靜滴 ）維持。爲了避免普魯卡因胺產生的低血壓反應 ，用藥時應有另外一個靜脈通路 ，可隨時滴入多巴胺 ，保持在推注普魯卡因胺過程中血壓不降。用藥時應有心電圖監測。應用普魯卡因胺負荷量時可產生ＱＲＳ增寬 ，如超過用藥前 50%則提示已達最大的耐受量 ，不可繼續使用。靜注普魯卡因胺應取平臥位。口服曾用於治療室性或房性期前收縮 ，或預防室上速或室速復發 ，用藥爲 0.25～ 0.5ｇ、1次 /6ｈ，但長期使用可出現狼瘡樣反應 ，已很少應用。#p#副標題#e#
（3）利多卡因 ：對短動作電位時程的心房肌無效 ，因此僅用於室性心律失常。給藥方法 ：負荷量1.0mg/kg，3～ 5min內靜注 ，繼以 1～2mg/min靜滴維持。如無效 ，5～10min後可重複負荷量 ，但 1ｈ內最大用量不超過 200～300mg（ 4.5mg/kg）。連續應用 24～ 48ｈ後半衰期延長 ，應減少維持量。在低心排血量狀態 ，70歲以上高齡和肝功能障礙者 ，可接受正常的負荷量 ，但維持量爲正常的 1/2。毒性反應表現語言不清、意識改變、肌肉搐動、眩暈和心動過緩。應用過程中隨時觀察療效和毒性反應。
（4）美西律 ：利多卡因有效者口服美西律亦可有效 ，起始劑量 100～150mg、1次 /8ｈ，如需要 ，2～ 3ｄ後可增減 50mg。宜與食物同服 ，以減少消化道反應。神經系統副作用也常見 ，如眩暈、震顫、運動失調、語音不清、視力模糊等。有效血濃度與毒性血濃度接近 ，因此劑量不宜過大。
（5）莫雷西嗪 ：房性和室性心律失常都有效 ，劑量 150mg、1次 /8ｈ。如需要 ，2～3ｄ後可增量 50mg/次 ，但不宜超過 250mg、1次 /8ｈ。副作用包括噁心、嘔吐、眩暈、焦慮、口乾、頭痛、視力模糊等。
（6）普羅帕酮 ：適用於室上性和室性心律失常的治療。口服初始劑量 15 0mg、1次 /8ｈ，如需要 ，3～ 4ｄ後加量到 200mg、1次 /8ｈ。最大 200mg、1次/6ｈ。如原有ＱＲＳ波增寬者 ，劑量不得 》15 0mg、1次/8ｈ。靜注可用 1～2mg/kg，以 10mg/min靜注 ，單次最大劑量不超過 140mg。副作用爲室內傳導障礙加重 ，ＱＲＳ波增寬 ，出現負性肌力作用 ，誘發或使原有心衰加重 ，造成低心排血量狀態 ，進而室速惡化。因此 ，心肌缺血、心功能不全和室內傳導障礙者相對禁忌或慎用。
2.Ⅱ類藥物
（1）艾司洛爾 ：爲靜脈注射劑 ，250mg/ml，系 25%乙醇溶液 ，注意藥物不能漏出靜脈外。主要用於房顫或房撲緊急控制心室率 ，常用於麻醉時。用法 ：負荷量 0.5mg/kg，1min內靜注 ，繼之以0.05mg·kg- 1·min- 1靜滴 4min，在 5min末未獲得有效反應 ，重複上述負荷量後繼以 0.1mg·kg- 1·min- 1滴注 4min。每重複一次 ，維持量增加 0.05mg。一般不超過 0.2 mg·kg- 1·min- 1，連續靜滴不超過48ｈ。用藥的終點爲達到預定心率 ，並監測血壓不能過於降低。
其他 β受體阻滯劑 ：用於控制房顫和房撲的心室率 ，也可減少房性和室性期前收縮 ，減少室速的復發。口服起始劑量如美託洛爾 25mg、2次 /ｄ，普萘洛爾 10mg、3次 /ｄ，或阿替洛爾12.5～25mg、3次 /ｄ，根據治療反應和心率增減劑量。#p#副標題#e#
3.Ⅲ類藥物
（1）。胺碘酮 ：適用於室上性和室性心律失常的治療 ，可用於器質性心臟病、心功能不全者 ，促心律失常反應少。靜注負荷量 150mg（ 3～ 5mg/kg） ，10min注入 ，10～ 15min後可重複 ，隨後 1～ 1.5mg/min靜滴 6ｈ ，以後根據病情逐漸減量至 0.5mg/min。 24ｈ總量一般不超過 1.2ｇ，最大可達 2.2ｇ。主要副作用爲低血壓 （往往與注射過快有關 ）和心動過緩 ，尤其用於心功能明顯障礙或心臟明顯擴大者 ，更要注意注射速度 ，監測血壓。口服胺碘酮負荷量 0.2ｇ、3次/ｄ、共 5～7ｄ ，0.2ｇ、2次 /ｄ、共 5～ 7ｄ ，以後 0.2（ 0.1～ 0.3）ｇ、1次 /ｄ維持 ，但要注意根據病情進行個體化治療。此藥含碘量高 ，長期應用的主要副作用爲甲狀腺功能改變 ，應定期檢查甲狀腺功能。在常用的維持劑量下很少發生肺纖維化 ，但仍應注意詢問病史和體檢 ，定期攝胸片 ，以早期發現此併發症。服藥期間ＱＴ間期均有不同程度的延長 ，一般不是停藥的指徵。對老年人或竇房結功能低下者 ，胺碘酮進一步抑制竇房結 ，竇性心率 《50次 /min者 ，宜減量或暫停用藥。副作用還有日光敏感性皮炎 ，角膜色素沉着 ，但不影響視力。
（2）索他洛爾 ：口服劑 ，用於室上性和室性心律失常治療。常用劑量 80～ 160mg、2次 /ｄ。其半衰期較長 ，由腎臟排出。副作用與劑量有關 ，隨劑量增加 ，扭轉型室速發生率上升。電解質紊亂如低鉀、低鎂可加重索他洛爾的毒性作用。用藥期間應監測心電圖變化 ，當ＱＴｃ≥ 0.55ｓ時應考慮減量或暫時停藥。竇性心動過緩、心衰者不宜選用。
（3）伊布利特：用於轉復近期發生的房顫。成人體重≥ 60kg者用 1mg溶於 5%葡萄糖5 0ml內靜注。如需要 ，10min後可重複。成人《60kg者 ，以 0.01mg/kg按上法應用。房顫終止則立即停用。肝腎功能不全者無需調整劑量 ，用藥中應監測ＱＴｃ變化。
（4）多非利特：用於房顫復律及維持竇律 ，近年完成了觀察充血性心衰合併房顫效果臨牀試驗。口服 250～ 500μｇ、2次 /ｄ ，腎清除率降低者減爲 250μｇ、1次 /ｄ。該藥可以有效轉復房顫並保持竇律 ，不增加心衰患者死亡率 ，所以可用於左室功能重度障礙者。該藥延長ＱＴ間期 ，並導致扭轉型室速 ，約佔 1%～ 3%。
（5）溴苄胺：常用 5～ 10mg/kg，10min以上靜注。用於其他藥物無效的嚴重室性心律失常。因療效無特殊 ，且可發生血壓波動 ，現不常用。#p#副標題#e#
4.Ⅳ類藥物
（1）維拉帕米 ：用於控制房顫和房撲的心室率 ，減慢竇速。口服 80～ 120mg、1次 /8ｈ，可增加到160mg、1次/8ｈ，最大劑量 480mg/ｄ，老年人酌情減量。靜注用於終止陣發性室上性心動過速 （室上速 ）和某些特殊類型的室速。劑量 5～ 10mg/5～ 10min靜注 ，如無反應 ，15min後可重複 5mg/5min。
（2）地爾硫卓：用於控制房顫和房撲的心室率，減慢竇速。靜注負荷量 15～ 25mg （ 0.25mg/kg） ，隨後5～ 15mg/ｈ靜滴。如首劑負荷量心室率控制不滿意 ，15min內再給負荷量。靜注地爾硫卓應監測血壓。
5.其他
（1）腺苷 ：用於終止室上速 ，3～ 6mg、2ｓ內靜注 ，2min內不終止 ，可再以 6～ 12mg、2ｓ內推注。三磷酸腺苷適應證與腺苷相同 ，10mg、2ｓ內靜注 ，2min內無反應 ，15mg、2ｓ再次推注。此藥半衰期極短 ，1～ 2min內效果消失。常有顏面潮紅、頭痛、噁心、嘔吐、咳嗽、胸悶、胸痛等副作用 ，但均在數分鐘內消失。由於作用時間短 ，可以反覆用藥。嚴重的副作用有竇性停搏、房室傳導阻滯等 ，故對有竇房結及（或 ）房室傳導功能障礙的患者不適用。三磷酸腺苷一次靜注劑量 》15mg，副作用發生率增高。此藥的優勢是起效快 ，無負性肌力作用 ，可用於器質性心臟病的患者。
（2）洋地黃類 ：用於終止室上速或控制快速房顫的心室率。毛花甙Ｃ 0.4～ 0.8mg稀釋後靜注 ，可以再追加 0.2～ 0.4mg，24ｈ內不應 》1.2mg ;或地高辛 0.125～ 0.25mg、1次 /ｄ口服 ，用於控制房顫的心室率。洋地黃類適用於心功能不全患者 ，不足之處爲起效慢 ，對體力活動等交感神經興奮時的心室率控制不滿意。必要時與 β受體阻滯劑或鈣拮抗劑同用 ，但要注意調整地高辛劑量 ，避免過量中毒。
