潰瘍病穿孔時的症狀與急性胰腺炎、急性闌尾炎以及急性膽囊炎、膽石症等有些相似，容易互相混淆，因此必須加以鑑別。
(1)急性胰腺炎：潰瘍穿孔多有潰瘍病史，而急性胰腺炎多因進食油膩食物過多、酗酒或膽道疾患史;潰瘍穿孔男性明顯多於女性，而急性胰腺炎中年人多，女性多於男性;潰瘍穿孔腹痛呈持續性，程度劇烈且迅速波及全腹，有腹肌強直現象;而急性胰腺炎多爲中上腹劇痛，呈帶狀分佈，且疼痛可放射至腰部及左肩背，但無腹肌強直現象，潰瘍穿孔X線檢查多有膈下游離氣體，而急性胰腺炎則元氣腹;潰瘍穿孔白細胞增高明顯，血尿澱粉酶不升高或僅輕度升高，而急性胰腺炎可見輕度黃疽，白細胞增高，血尿胰澱粉酶明顯升高。
(2)急性闌尾炎：腹痛程度比潰瘍穿孔輕。起病時.疼痛常位於上腹部，肌肉緊張度較輕，以下壓痛點侷限於右下腹。但闌尾炎穿孔時疼痛與腹部體徵顯著。白細胞增高。X線檢查無脂下游離氣體。廂下游離氣體以及肩背反射痛是鑑別的要點。
(3)急性膽囊炎、膽石症：多見於中年以上、體形肥胖者，女性(尤其是生育過的女性)。腹痛、肌緊張及壓痛侷限於右上腹及劍突下。腹痛多呈陣發性絞痛。有時可見黃疽、白細胞增高，X線檢查元氣腹，B超檢查、膽囊造影有結石或炎症改變。
(4)腸繫膜血栓形成：潰瘍病穿孔多有潰瘍病史，而腸繫膜血栓形成患者多見有心血管病;潰瘍穿孔爲劇烈的持續性上腹痛，並迅速波及全腹，有腹肌強直現象;而腸繫膜血栓形成腹痛位於臍周，無腹肌強直;潰瘍穿孔可伴有噁心嘔吐;而腸繫膜血栓形成則常見腹瀉血樣便。
(5)絞窄性腸梗阻：突發性腹絞痛，呈持續性。伴有明顯的腹脹、噁心、嘔吐，嚴重的可出現嘔血、便血。早期出現休克，有明顯的腹膜刺激徵，腸鳴音由亢進轉爲消失。腹部X線見有液平面及膨脹突出的孤立腸拌或小腸移位。
(6)腹主動脈瘤破裂：突發性中腹、後背痛，多伴有暈原，早期出現低血壓及休克，病情發展疾速，預後差。
此外，潰瘍急性穿孔還須與腎絞痛、子宮外孕破裂、卵巢囊腫蒂扭轉、心肌梗塞等相鑑別。
