原發性膽汁性肝硬化又稱肝內梗阻性膽汁性肝硬化。本病主要病變是肝內小膽管的非化膿性炎症和梗阻。其病因至今不明，一般認爲本病是一種自身免疫性疾病。以T細胞介導的免疫反應攻擊小葉內膽管爲特徵。致病因子對膽管上皮細胞的持續攻擊導致膽管結構逐漸破壞而消失。持續不斷的小葉內膽管消失將引起膽汁淤積的症狀和體徵，隨着疾病是進展，最後出現肝硬化和肝功能衰竭。本病常與其他自身免疫性疾病如類風溼關節炎、乾燥綜合徵、硬皮病、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等並存。
患者可出現免疫球蛋白增高（IgM增高尤爲明顯），以及線粒體抗體、抗核抗體、膽管細胞抗體等自身抗體陽性，均提示本病與自身免疫有關。現有人認爲本病病因基礎是對組織相容性抗原的異常免疫反應。
肝腫大是本病的主要病理表現，肝臟重量可達1500-2500g，呈深綠色，邊緣鈍，硬度增加，表面平滑和略有不平。膽囊常無異常，囊內常有中等量不含膽鹽的無色澄清液體，肝內膽管及肝外大膽管均無明顯改變。由於網狀內皮細胞增生，肝脾高度腫脹，並有顯着纖維性變，脾竇擴張和脾髓內皮細胞增生。肝門和膽總管旁淋巴結可見腫大。腎臟腫脹，遠曲管有不含鐵質的棕色管型。所有內臟均爲膽色素所染。肝臟組織病理變化可分爲4期：
第1期（膽管炎期）主要爲肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非化膿性炎症，膽小管管腔、管壁及其周圍有淋巴細胞、漿細胞、組織細胞和少數嗜酸粒細胞浸潤，而使匯管區擴大，約半數病例在匯管區內有淋巴濾泡和典型的肉芽腫形成。肝細胞和肝細胞界板很少有破壞，肝小葉結構完整，無膽汁瀦留現象。第2期（細小膽管增生期）特點爲小膽管增生，小葉間膽管消失，其周圍有炎症細胞或成纖維細胞，因此稱爲小膽管周圍炎。肝細胞多正常，但在炎變匯管區周圍的肝細胞有淤膽現象。小葉周圍毛細膽管擴張，微絨毛喪失、縮短或水腫，線粒體膨大。第3期（斑痕期）炎症減輕，遺留下星狀斑痕，匯管區的斑痕組織向另一匯管區或肝小葉內伸展。膽汁淤積更加嚴重。第4期（肝硬化期）肝細胞呈局竈性壞死，匯管區纖維隔互相擴展和連接，分隔肝小葉而形成假小葉和再生結節。當假小葉形成時使血管扭曲。
臨牀上本病多見於40-60歲的女性，男女發病率之比爲1：9。起病隱襲，早期症狀輕微，病人一般情況良好，食慾與體重多無明顯下降。約10%的患者可無任何症狀。本病病程呈緩慢進行，常見臨牀表現有：
慢性進行性梗阻性黃疸：膽小管的炎性梗阻可產生不完全性梗阻性黃疸。早期患者可無明顯黃疸，但由於血中膽鹽濃度增高，刺激末梢神經而有皮膚瘙癢，病久後則有皮膚粗糙，色素沉着，脫屑與增厚，大多在瘙癢出現後0.5-2年後纔出現臨牀黃疸，約25%病人瘙癢與黃疸同時出現。黃疸期中尿色加深，糞色變淺，但灰白色糞便少見。
脂肪代謝紊亂：由於腸道缺乏膽鹽，影響食物中脂肪的乳化與吸收，引起脂肪瀉。脂肪瀉往往影響脂溶性維生素A、D、K和鈣的吸收，並引起營養不良。由於維生素D的缺乏和鈣的吸收障礙，可產生骨質軟化、骨質疏鬆，甚至骨折，患者常感腰背和肋骨等處疼痛。由於膽道梗阻，血清脂類總量和膽固醇含量持續增高，組織細胞吞噬多量膽固醇而形成黃疣。黃疣常見於眼瞼內眥，少見於其他部位。當肝功能衰竭，膽固醇合成障礙，血清膽固醇濃度下降時，黃疣也可縮小，甚至消失。
肝脾腫大：由於長期膽汁淤積，肝臟常顯着腫大，最大者下緣可平臍，質硬，無壓痛，表面光滑或呈細顆粒狀。脾也常明顯腫大。
皮膚黏膜出血傾向：可能原因有：維生素K和凝血因子VII缺乏；毛細血管脆性增加；脾亢引起血小板減少。
晚期出現肝硬化和肝功能衰竭的各種表現：如蜘蛛痣、食管和胃底靜脈曲張破裂、腹水和肝性腦病等。
伴隨疾病：常見者有乾燥綜合徵、硬皮病、腎小管酸中毒、類風溼關節炎、自身免疫性甲狀腺炎等。
實驗室檢查發現，幾乎所有PBC的患者均可出現ALP增高，常可高到驚人的程度，而且是肝源性的，血清5‘-核甘酸酶和GGT水平常與之平行升高。血清轉氨酶水平可以正常或輕度升高，但很少超過正常高限的5倍以上，它們波動的範圍也很小，與預後之關係不大。通常在PBC的疾病早期，血清膽紅素水平是正常的，但隨着病情進展，60%的患者會升高，包括直接膽紅素和間接膽紅素均可升高。膽紅素升高提示預後不良。
最近一項研究提示，出現AMA陽性，遲早會發生PBC。該研究追訪了29例該抗體陽性，但無PBC症狀，而且肝功正常者，行肝活檢病理檢查提示，雖不能診斷，但其中24例的病理改變符合PBC的表現。此後10年的隨訪中，76%的患者出現了PBC的臨牀表現，83%出現了膽汁淤積的實驗室異常。有10例患者重複了肝組織病理檢查，結果2例從Ⅰ期病變進展至Ⅱ期，另2例從Ⅰ期病變進展至Ⅲ期，其餘6例病理變化無進展。
PBC可出現血脂顯着升高，至少50%的患者可出現血膽固醇增高，在有黃瘤的患者，其膽固醇水平可高達26mmol/L。在疾病早期，常表現爲LDL和VLDL輕度增高，而HDL明顯增高，這就是爲什麼PBC的患者雖血脂顯着增高，而因動脈粥樣硬化而發生死亡的危險性並未相應增高的緣故。但到疾病晚期，LDL會逐漸升高，而HDL則減低。PBC還有另一項保護性因素就是低脂蛋白血癥，脂蛋白增高是冠狀動脈病變的獨立危險因素。
本病的治療應包括兩方面：針對慢性膽汁淤積引起的症狀和併發症，包括止癢，控制代謝性骨病，糾正高膽固醇血癥、維生素缺乏和貧血，改善吸收和營養障礙以及治療甲狀腺疾病等。針對致病因子對肝小葉膽管的破壞。
