膀胱癌的發病是一個多因素混合、多基因參與、多步驟形成的過程，異常基因型的積累加上外在環境的作用最終導致惡性表型的出現。目前比較公認的觀點是病毒或某些化學致癌物作用於人體，使原癌基因激活成癌基因，抑癌基因失活而致癌。80%以上的膀胱癌發病與致癌的危險因素相關。
吸菸和職業接觸芳香胺是目前明確的膀胱癌危險因素。吸菸者患膀胱癌的危險性是不吸菸者的2～4倍, 發病危險與吸菸數量、持續時間和吸入程度有關。西方國家約一半的膀胱癌與吸菸有關。菸草中能導致膀胱癌的特異性致癌物尚未被確定，研究顯示煙霧中存在的亞硝胺、2-萘胺和對氨基聯苯增加了吸菸者尿中色氨酸的代謝產物。某些職業，如從事芳香胺，染料，橡膠，鋁，皮革生產的工人，油漆工和經常使用染料者可以增加膀胱癌患病的危險性，主要原因之一是接觸了2-萘胺和聯苯胺等芳香胺物質。
除了上述兩大因素外，其他與膀胱癌發病有關的危險因素包括：
①飲水中的致癌物，飲用經氯消毒並且含有氯化副產物的自來水，可使膀胱癌危險性增加;我國臺灣和南美阿根廷的飲用水中的砷污染也與膀胱癌危險性增加有關。
②咖啡，飲咖啡者的膀胱癌危險性高於不飲者，但兩者無劑量和時間趨勢，流行病學研究的結果已排除咖啡與膀胱癌之間的強相關性，但不排除兩者之間相關。
③尿道疾病，尿道上皮長期受到慢性刺激或人體代謝產物使尿中致癌物水平增高，可使尿路上皮增殖後癌變，例如膀胱鱗癌與埃及血吸蟲感染或膀胱結石有關。
④藥物，大量服用含非那西汀的止痛藥可使膀胱癌危險性增加，目前該藥已停售。用環磷酰胺治療的淋巴瘤患者膀胱癌發病的危險性可增高几倍，且腫瘤常爲浸潤性。
⑤人工甜味劑，70年代末的研究報道甜味劑可使男性膀胱癌危險性增加60%，但此後的研究未能證實該相關性，故目前國際癌症研究機構已不再將甜味劑列入人類膀胱癌的致癌物質。
⑥家族史，膀胱癌患者的直系親屬患膀胱癌的危險性約爲無家族史者的2倍，年輕膀胱癌患者的直系親屬危險性更高。此外，有研究顯示大量攝入液體、蔬菜和水果，可使膀胱癌的發病危險降低。我國人羣膀胱癌發病的主要危險因素爲吸菸、職業接觸芳香胺、膀胱癌家族史、飲用酒精與咖啡以及性別。
