臨牀常用口服降糖藥包括磺脲類以及非磺脲類(格列奈類)胰島素促泌劑、雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(TZD)和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑等。所有降糖藥物都可能發生副作用，並因藥物類別和具體藥品不同而異。總體而言，降糖藥益處大於風險，但仍有一定比例應用降糖藥的患者出現副作用，包括低血糖、體重增加、胃腸道不良反應、水腫等不良反應。
據美國中毒控制中心協會(AAPCC)2010年的中毒數據，降糖藥引發的案例近20000例，其中雙胍類藥物引發的案例7503例，胰島素爲6080例，磺脲類藥物爲3998例，TZD爲1101例，其他或未知的降糖藥爲1235例。重視降糖藥的安全性，不僅是順應患者利益至上的大形勢，同時也是保護醫生的最佳選擇。
1.低血糖：
2型糖尿病患者發生低血糖的主要原因是降糖藥物的應用。磺脲類、格列奈類促泌劑、胰島素可以增加低血糖風險;而雙胍類、α糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類等藥物單用一般不發生低血糖。其他危險因素還包括老年、病程長、飲食不規律等。
2.體重增加：
多項研究顯示，體重增加是胰島素、促胰島素分泌劑和TZD類藥物治療的常見副作用。引起體重增加的機制包括藥物的胰島素同化作用(促進脂肪、蛋白質和糖原合成，引起飢餓感和熱量攝入增多)，以及體液瀦留。
3.胃腸道不良反應：
二甲雙胍所致消化道反應較常見，發生率爲5%~20%;α糖苷酶抑制劑亦可導致胃腸脹氣和腸鳴音亢進等不良反應，但在ACE研究中，α糖苷酶抑制劑組基本沒有因爲胃腸道不良反應而退出研究者。
4.心血管安全性：
既往研究顯示，羅格列酮可導致糖尿病患者心肌梗死(MI)風險和心血管死亡風險增加。大型研究的部分亞組分析顯示雙胍類、α糖苷酶抑制劑治療降低心血管事件發生率。目前，正在進行一項以中國爲主的全球多中心隨機對照雙盲研究(ACE)，旨在判斷阿卡波糖是否能夠降低明確的心血管疾病合併糖代謝異常患者的心血管相關發病率和死亡率。
5.肝功能損害：
TZD是一種胰島素增敏劑，通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，增加胰島素對周圍組織器官的敏感性，改善胰島素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起嚴重肝損害。可能機制包括肝細胞對TZD的超敏反應和代謝異常等途徑。而對於現在臨牀上使用的羅格列酮和吡格列酮，未發現肝損害不良反應。
6.膀胱癌：
2011年11月8日，SFDA提醒醫務人員關注吡格列酮可能引起膀胱癌風險。
7.乳酸酸中毒：
乳酸酸中毒是雙胍類最嚴重的不良反應，對於使用非常廣泛的二甲雙胍，乳酸性酸中毒發生率很低， 但一旦發生後果嚴重，患者死亡率高達50%。
