在新生兒期發病的遺傳性代謝缺陷病的病情都甚嚴重，由於新生兒對疾病的反應能力不成熟，臨牀上呈現非特異性症狀爲主，如拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、嗜眠、肌張力增高（或減低）、驚厥、呼吸窘迫等，易被誤診爲顱內出血、新生兒窒息、呼吸窘迫綜合徵或肺炎、腦炎、腦膜炎和敗血症等感染性疾病。如患兒在宮內的生長髮育和分娩過程中均屬正常，娩出後未餵奶之前或出生後數小時至數日內亦無異常（無症狀期），但隨着餵給奶類食物後立即或逐漸出現神經系統、消化系統和代謝紊亂的症狀，並迅速惡化者，應當高度警惕遺傳性代謝缺陷疾病的可能性。患兒的臨牀表現可以歸納爲以下幾方面。
【神經系統症狀】神經系統症狀是先天性代謝缺陷在新生兒期最先呈現的常見症狀。不論是何種原發疾病，由中間或（和）旁路代謝產物累積的毒性作用所致者，患兒最先常表現爲吸吮和餵養困難，繼而出現呼吸異常或暫停、呃逆、心律緩慢、體溫不升等，甚至進入昏迷；患兒肌張力常陣發增高，重症且可見角弓反張，或伴有拳擊狀或蹬踏狀的肢體慢動作，亦有呈現軀幹肌張力降低而肢體肌張力增高且伴有震顫或肌陣攣者，易被誤認爲驚厥。由於代謝障礙而致供能缺陷者則發病較早，神經系統症狀輕重不一，以肌張力低下爲主，但甚少嗜睡和昏迷，且大多呈現高乳酸血癥和代謝性酸中毒。
新生兒驚厥主要見於產傷、缺氧和感染等情況，但它也是各種代謝缺陷的重要症狀之一。維生素B6依賴症、非酮症性高甘氨酸血癥（NKH）、亞硫酸鹽氧化酶缺乏症（SO）和過氧化酶體病等常在起病初即出現驚厥，其他代謝缺陷病則多在病程晚期始出現；在新生兒期發病的各種有機酸尿症和尿素循環酶缺陷病則大都在伴有低血糖或已有昏迷時始出現驚厥。腦電圖常可呈現棘波或棘慢綜合波。
肌張力低下是新生兒期最常見的症狀之一，多數是由於缺氧缺血性腦病和重症感染等非遺傳性疾病所造成；或是由於非代謝性的遺傳病，如遺傳性神經肌肉病變和染色體畸變等所導致。少數先天性代謝缺陷病如先天性高乳酸血癥、尿素循環酶缺陷、呼吸鏈功能障礙、NKH和過氧化酶體病等，亦常在嗜唾、昏迷、驚厥發作等情況時伴有肌張力降低。
【消化系統症狀】拒食、嘔吐、腹瀉等頗爲常見，這些症狀常在進食後不久發生；持續黃疸伴生長遲緩者常見於crigler-Najjar綜合徵、α1-抗胰蛋白酶缺陷、過氧化酶體病、膽汁酸代謝障礙、C型Niemann-Pick病（慢性神經型）、Byler病等；脂肪酸氧化障礙和尿素循環酶缺陷者可呈現Reye綜合症樣症狀；肝腫大伴有低血糖和驚厥發作者常提示（Ⅰ或Ⅲ型）糖原累積病和高胰島素血癥等；肝功能衰竭症狀（黃疸、出血症狀、轉氨酶增高、腹水等）出現時應考慮半乳糖血症、Ⅰ型酪氨酸血癥、果糖不耐症和呼吸鏈功能障礙等疾病；各種原因所造成的肝細胞功能衰竭時都可在臨牀上發生糖尿、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、高酪氨酸血癥、高甲硫氨酸血癥等情況，必須注意鑑別。
【循環系統症狀】呼吸鏈功能障礙、脂肪酸氧化障礙、Ⅱ型糖原累積病（Pompe病）可發生心功能衰竭症狀；心肌病變和心律異常尤多見於長鏈脂肪酸氧化障礙患兒。
【代謝紊亂的臨牀表現】一旦疑及遺傳性代謝缺陷病，即應在對患兒進行一般支持治療的同時，採集其治療前後的尿液和血液標本，選擇檢測必要的項目。如患兒不治夭折，則應儘可能收集保存肝、肌、皮膚等標本供日後明確診斷使用。
（1）尿液 異常氣味、酮體屢次陽性等提示有代謝缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）測試，判斷有無有機酸尿的可能。
（2）低血糖 新生兒低血糖可以是由攝人食物中的某些成分所誘發，也可能是因爲內在代謝缺陷而不能保持血糖水平，或者由於兩種因素的共同作用。當新生兒低血糖發生於進食以後、補給葡萄糖的效果不顯；或伴有明顯的重症酮中毒和其它代謝紊亂；或經常發作時，均提示遺傳性代謝缺陷的可能性，應考慮以下情況：①內分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多種垂體激素缺乏（垂體發育不全）、原發性腎上腺皮質或髓質功能減低等，內分泌過多如Beckwith-Wiedemann綜合徵、胰島細胞增多症；②遺傳性碳水化合物代謝缺陷，如 I型糖原累積病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；③遺傳性氨基酸代謝缺陷，如楓糖尿症、丙酸血癥；甲基丙二酸血癥、酪氨酸血癥等。低血糖發生急驟者，臨牀呈現高音調哭鬧、紫紺、肌張力減低、體溫不升、呼吸不規則、嘔吐、驚厥、昏迷等症狀；起病隱匿者則以反應差、嗜睡、拒食等爲主。
（3）高氨血癥 除新生兒敗血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生兒期的高氨血癥常常是遺傳代謝病所造成，且起病大都急驟。患兒出生時正常而在餵食奶類數日後逐漸出現嗜睡、拒食、嘔吐、肌力減退、呻吟呼吸、驚厥和昏迷，甚至死亡。有時可見到交替性肢體強直和不正常動作等。許多代謝缺陷可導致高氨血癥，由尿素循環酶缺陷引起者常伴有輕度酸中毒；而由於支鏈氨基酸代謝紊亂引起的則伴中、重度代謝性酸中毒。
（4）代謝性酸中毒、乳酸酸中毒、酮中毒 代謝性酸中毒大多是由於細胞缺氧，或因低血糖造成的能量供應不足致使體內乳酸和其他酸性代謝產物累積所致。新生兒的腎功能不夠成熟，極易受到酸性代謝產物累積的影響，當體內乙酰輔酶A的生成超過三羧酸循環的氧化能力時，乙酰輔酶A即還原成酮體，如丙酮、乙酰乙酸、3-羥基丁酸等，造成酮中毒和酮尿。
由於糖酵解過盛，或者由於缺氧和其他原因使丙酮酸不能正常氧化進入三羧酸循環時，乳酸即大量累積、發生乳酸酸中毒，且常伴有丙酮酸以及丙氨酸增高。在無重症感染或組織缺氧的情況下，血中乳酸含量增高（3～6mmol/L）常提示有機酸血癥或高氨血癥的可能，但如含量＞10mmol/L時，則大都由於缺氧所致。多種代謝缺陷病可以引起乳酸酸中毒，有些是家族性的，起病或急驟，或呈慢性反覆發作。用同一標本同時檢測血中乳酸（L）、丙酮酸（P）、3-羥基丁酸（3-OHB）和乙酰乙酸（AA）含量、測算L/P和3-OHB/AA的比值有助於診斷。
新生兒期重症代謝性酸、酮中毒的臨牀症狀主要爲呼吸變深、加快，帶有酮味，並有嗜睡、煩躁、拒食、嘔吐、脫水、驚厥和昏迷等表現。急性酸中毒易出現呼吸改變而誤診爲肺炎；慢性酸中毒則除一般情況衰弱外並無特殊症狀，直至代謝紊亂髮展到高峯時纔出現症狀。如果酸中毒無明顯外因可查，或與飲食密切相關，而治療效果不佳時，即應考慮代謝缺陷病。楓糖尿症等各種有機酸尿症、尿素循環酶缺陷、非酮症性高甘氨酸血癥等是新生兒期最常見的遺傳性代謝缺陷；其次爲脂肪酸氧化障礙、呼吸鏈功能障礙等。對懷疑爲遺傳性代謝缺陷病的患兒可根據其臨牀症狀和實驗室初步檢查結果選擇進一步的確診方法。
