藥物性皮炎的發病機理大部分藥疹是變態反應，由於變態反應的藥疹只限於少數服藥的人，服用各種藥品的人很多。
發病機理非常複雜，可以是免疫性或非免疫性機理，但大部分藥疹是變態反應，由於變態反應的藥疹只限於少數服藥的人，服用各種藥品的人很多。而發生藥疹的畢竟是少數，又由於變應性藥疹不是藥理作用或毒性反應，藥疹和用藥的劑量無關，極微量的藥物能使高度敏感的人發生嚴重的藥疹。
四型變態反應：血清、疫苗等藥物是蛋白質構成的完全抗原，而若干非蛋白質性化學藥品是半抗原和身體組織的蛋白質相結合，才成爲完全抗原。機體接觸抗原後，經過一定潛伏期，免疫細胞致敏或產生足量抗體，再遇抗原性藥物，則發生各種變態反應。
Ⅰ型變態反應包括蕁麻疹、血管性水腫。某些溼疹性皮疹及過敏性休克等。Ⅱ型包括因小板減少性紫癜等。Ⅲ型包括血管炎、血清病及血清病樣反應等。Ⅳ型可有紅斑及溼疹樣皮疹、剝脫性皮炎、固定性藥疹、結節性紅斑、狼瘡樣綜合徵。
屬於某幾型的藥疹可以同時存在。有些藥物經光線作用可起變態反應而發生藥疹，表現爲紅斑塊、風團、扁平苔蘚，可發生於經常暴光的部位，也可出現於非暴露的皮膚上。磺胺藥、氯丙嗪、避孕藥、四環素等藥物常引起光變態反應。對某一些藥物過敏者可對化學結構相似的另一種藥物發生藥疹。
少數藥疹和變態反應無關。由於光中毒作用而發生的皮疹也和變態反應無關。但和藥物濃度、特定波長和暴光量有關。有些人的紅細胞內葡萄糖6-磷酸鹽脫氫酶的活性有先天性缺陷、系由於隱性遺傳，在服用肼苯噠嗪、碸類藥物、磺胺藥後，可引起溶血性貧血。有些藥物可以直接作用於肥大細胞釋放介質而表現蕁麻疹、血管笥水腫，也有的藥物改變花生的烯酸的代謝途徑，即抑制了環氧化酶，使花生的烯酸產生前列腺素減少。如服用非激素抗炎藥物可發生藥疹。總之藥疹的發病機理十分複雜。目前有許多學說尚未得到足夠的證明，還待進一步深入研究。
