與多數惡性腫瘤一樣，食道癌的病因至今尚不清楚。但已經發現某些因素與食道癌發病有關。
1、飲食因素
通過對我國食道癌高發區林縣、陽城和磁縣等地多次流行病學調查發現糧食、酸菜及黴變食物中某些真菌及其代謝物是食道癌的重要危險因素。亞硝酸鹽在體內能合成亞硝胺，也是一種可能的致癌物。然時至今日，並沒有亞硝胺和黴菌毒素導致食道癌的直接證據。長期大量飲酒、習慣性嗜過熱過粗或有刺激性食品都是食道癌的危險因素。
2、營養因素
維生素B12，維生素C，β－胡蘿蔔素和鉬、硒、鈷、銅、鎂、鋅的缺乏可能同食道癌發病相關。據調查食道癌高發區人羣膳食中缺乏維生素、蛋白質及必需脂肪酸。這些成分的缺乏可是食管粘膜增生，導致癌變。
3、不良生活習慣
吸菸、飲酒都能協同增加食道癌鱗癌的發病危險，肥胖、吸菸與食管腺癌有關。
4、生物因素
人乳頭瘤病毒（HPV）與食道癌的關係受到重視，HPV16和18型屬高危致癌組，在食道癌組織中檢出率高達80％。
5、遺傳因素
食道癌發病有明顯的家族聚集特徵，隨時間延長食道癌患者發病數在這些家族中更趨增高。高發區連續3代或3代以上出現食道癌患者的家族屢見不鮮，低發區中也有高發家庭。這些均提示食道癌的發病與遺傳有關。
6、基因因素
食道癌的發生和發展可能是由於多種基因突變所致。至今已發現與食道癌相關的抑癌基因有P53，APC，DCC等，原癌基因有EGFR，HER-2，TGF-α等。
7、其他因素
如賁門痙攣、食管腐蝕性損傷和燙傷、胸部放療、食管憩室等與食道癌的發病可能也有一定關係。
以上所提因素都是容易導致食管鱗狀細胞癌的因素。近年來，由於食管腺癌的發病率逐漸提高，人們對其致病因素也十分關注。目前已知的易導致食管腺癌發生的因素主要是胃食管返流（GERD）及因而出現的巴雷特食管（Barrett‘’s esophagus）。
