原發性硬化性膽管炎
原發性硬化性膽管炎是一種少見的進行性的膽道病變。其病情發展最後導致膽道閉塞和嚴重的阻塞性黃疸，預後很差。目前對它的病因和發病機理還不太瞭解，感染和自身免疫可能與本病有關。本病多發成年人，男多於女，兒童偶見。根據統計，從得出診斷後到死亡平均生存時間爲六年。此病常伴有一些全身性疾病，如慢性胰腺炎，甲狀腺炎，腹膜後纖維化，縱隔纖維化，潰瘍性結腸炎，侷限性腸炎，眼眶假性腫瘤，脈管炎和免疫缺陷疾病等。本病治療主要是改善膽汁引流，阻止或逆轉導致炎症或硬化的因素對症處理。雖然外科治療可能改善膽汁引流，緩解臨牀症狀，但不少病人肝膽管和肝臟的病變往往呈進行性，最終發展爲膽汁性肝硬化，門脈高壓並肝衰，或消化道出血死亡。
原發性硬化性膽管炎又稱狹窄性膽管炎實質上不是一種化膿性疾病。是一病因不明，以肝內外膽管的慢性纖維化狹窄和閉塞爲其特徵臨牀上較少見。它不同於膽管結石，腫瘤或膽管損傷後繼發的硬化性膽管炎（或稱爲繼發性膽管狹窄）原發性硬化性膽管炎一般無膽石，亦無膽管手術史，不少病例同時伴有潰瘍性結腸炎少數人還伴有纖維性甲狀腺炎及後腹膜纖維化等疾病。發病年齡多數爲30～50歲，男性多於女性目前認爲細菌和病毒感染，免疫功能異常以及某些先天性遺傳因素是本症可能的發病因素。
疾病病因
原發性硬化性膽管炎
1、感染因素 PSC病因至今未明，感染因素是較早觀點之一。見於PSC常伴發炎性腸病（infiamma-（toryboweldisease，IBD），一般報道在70%左右，其中以潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC）最多見，克隆氏病較少，認爲細菌及其毒素通過炎性病變腸壁經門靜脈至膽管周圍而發病。然亦有不支持細菌假說的證據：從未觀察到PSC有典型的細菌性門靜脈炎表現；肝門管區少見中性白細胞浸潤；未發現細菌性肝膿腫；UC發生PSC者僅佔5%；不少PSC伴UC者是在確診PSC數年後發生UC；PSC病變發展不因UC行結、直腸切除治癒而停止。在免疫受損者中，鉅細胞病（cytomegalovirus，CMV）可引起硬化性膽管炎，經Mehal等應用敏感的PCR技術檢測肝組織，已否定CMV是PSC病因。
2、腸毒素吸收因素如上所述，PSC和IBD密切相關，炎症性腸病作爲潛在致病因素早已引起注意。推測炎症腸粘膜屏障通透性增高，細菌內毒素、毒性膽酸吸收增多，激活肝內Kupffer細胞使腫瘤壞死因子（TNF）產生增多，導致類似PSC病理變化的膽管破壞和增生。在動物研究中，許多藥物如抗生素、細菌細胞壁成分抗體及腫瘤壞死因子抑制劑可以阻斷實驗動物的PSC病理變化。對於IBD發病率、發病時間、疾病的嚴重程度和PSC在時間上不一致問題如：25%PSC患者結腸正常，PSC發生於結腸病之前，切除結腸後對PSC病程並無影響等，新近有學者提出參與免疫反應的部分淋巴細胞有記憶功能，早期激活後靜止下來，以後再遇刺激時啓動疾病發生。上述觀點雖可解釋兩者關係的部分矛盾現象，尚無直接證據證明IBD是PSC直接病因，最合理解釋是兩種不同器官對共同病因的病理生理反應差異。
原發性硬化性膽管炎
3、遺傳因素PSC在家族成員集中發病現象與HLA密切相關的事實提示遺傳因素在PSC發病中的重要作用。與PSC有關的HLA等位基因較多，它們在PSC發生、發展中可能起着不同作用。HLA-B8見於60%～80%的PSC患者，HLA-DRB1和DRw52a可能決定了PSC的遺傳易感性，而DR4的存在是病情迅速惡化的標誌。有報道PSC與TNF-α受體基因的多態性有關，TNF-α基因第308位上的鹼基G取代A與PSC易感性明顯相關。基質金屬蛋白酶（MMP-3）的多態性可能同時影響本病的易感性和疾病的發展。另有文獻顯示MICA-002鹼基能明顯降低發生PSC的危險性而MICA-008能增加發生PSC的危險性。以上衆多的事實提示PSC的發生和發展有其內在的遺傳基礎。
4、免疫因素目前更看重免疫機制，在細胞免疫方面，發現肝門管區及膽管周圍浸潤的炎性細胞均以T淋巴細胞爲主，門管區多數是具有免疫輔助誘導功能的T淋巴細胞亞型CD4，膽管周圍主要聚集有抑制免疫和細胞毒性的另一亞型CD8細胞。正常人的膽管上皮皆由HLA-Ⅰ級抗原表達，研究發現PSC患者的膽管上皮由HLA-Ⅱ級抗原—DR表達，但在部分原發性膽汁性肝硬變（primarybiliarycirrhosis，PBC）及各種原因所致的肝外膽管梗阻者，膽管上皮中也有相同異常發現，膽管上皮的HLA-DR顆粒與PSC發病關係尚不清楚。體液免疫方面的證據多爲非特異性：PSC患者血中各種免疫球蛋白水平不同程度升高；抗細胞核因子及抗平滑肌抗體陽性；血液和膽汁中的免疫複合物水平增高及廓清受損；血中多發現抗中性粒細胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicantibody，ANCA）。有研究發現，一種僅表位於肝外膽管上皮和結腸上皮的肽類物質，在16例PSC中約2/3的血清檢測爲陽性，而其他肝病及繼發性肝外膽管狹窄者檢測均爲陰性，其病理生理作用還不清楚。
5、膽管缺血因素膽管缺血可造成缺血性壞死，導致膽管纖維化和硬化，出現淤膽和PSC的影象學和組織學變化，常出現於介入化療、肝移植和膽囊切除術後。嚴格意義上講膽管缺血所致硬化性膽管炎不屬PSC範疇。雖然各種致病因子都可能在PSC發病機制中發揮作用，但不同階段可能有一種或多種因素髮揮主要作用。
臨牀表現
原發性硬化性膽管炎
原發性硬化性膽管炎多見於年輕男性，而且往往與炎性腸病，尤其是潰瘍性結腸炎有關。其起病一般呈隱匿性，可有漸進性加重的乏力，瘙癢和黃疸。以右上腹疼痛和發熱爲表現的進行性膽管炎發作不常見。一些患者可有肝脾腫大或有肝硬化的表現。該病後期呈門脈高壓，腹水，肝功能衰竭等肝硬化失代償期表現。
主要是梗阻性黃疸，呈進行性的緩慢過程。一般無上腹絞痛病史，僅有上腹不適和用痛，伴有明顯的皮膚搔癢，有食慾減退、噁心和乏力等，少數病人可畏寒和發熱。白細胞檢查見淋巴細胞和嗜酸性細胞增多，血清、膽紅素、鹼性磷酯酶和r-谷氨醯轉肽酶值均有升高，谷丙轉氨酶輕度增高，IgM高於正常。部分病人的抗核抗體和平滑肌抗體爲陽性，抗線粒體抗體爲陰性，肝和尿含銅量增高。
疾病診斷
原發性硬化性膽管炎
PSC患病率不詳，以男性爲多（男女之比約2:1），中位發病年齡小於40歲。典型症狀有黃疸和瘙癢，以及非特異性症狀如疲乏、納差、噁心、體重下降等。很多病人在診斷時沒有症狀，但以後都會出現，晚期有肝硬化、肝功能衰竭、門脈高壓等表現。大多數病人伴有炎症性腸病（IBD），其中以潰瘍性結腸炎多見。
1、血液檢查大多數病人肝功能檢驗顯示有瘀膽、AKP升高及轉氨酶輕度增高。隨着疾病進展，血清膽紅素逐漸增高，血清白蛋白下降，血清銅藍蛋白增高，高球蛋白血癥，其中以IgM升高爲多，自身抗體滴度也增高。曾認爲核周型抗中性粒細胞胞漿抗體（p～ANCA）對診斷PSC有一定價值，但目前發現其他肝病，如自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化等病人其陽性率更高。
2、組織學改變大多數病人肝臟組織學改變非特異性，故肝活檢對PSC診斷價值不大，但可提示PSC及其組織學分期。本病組織學改變包括：膽管周圍纖維化，匯管區炎症，匯管周圍性肝炎和肝實質改變。隨着疾病進展，匯管區纖維化增加。小葉間膽管減少，小葉間隔形成及最終形成膽汁性肝硬化表現。根據異常程度，組織學上可分爲Ⅰ～Ⅳ期。第Ⅳ期爲膽汁瘀積性肝硬化。
3、放射學檢查ERCP是目前診斷PSC最佳方法。經皮肝穿刺膽道造影（PTC）一般用於內鏡檢查失敗者。核磁共振膽道造影（MRCP）是一項有潛力檢查，但還需提高其成像質量。PSC特徵性的放射學表現爲膽管不規則、多發局部狹窄和擴張，膽道瀰漫性狹窄伴正常擴張段形成典型的“串珠狀”改變。最近歐洲5個醫學中心對394例病人進行研究，其中73%累及肝內和肝外膽管，僅有肝內膽管改變者小於1%，僅有肝外膽管改變者爲20%。有一種稱之爲“小膽管”PSC，其診斷非常困難，因爲受累膽管太小，以至ERCP不能顯示其異常。這種病人伴有IBD，肝功能檢驗顯示瘀膽表現；肝活檢與通常PSC相似。兒童PSC診斷比較困難，因爲許多表現更象自身免疫性肝炎，在與後者鑑別時，應多做ERCP檢查，特別是伴IBD者。
自然病程
原發性硬化性膽管炎
1、無症狀與有症狀者 內鏡技術的發展使越來越多的無症狀病例得以診斷，PSC與IBD的強烈相關性促使醫師對肝功能異常的IBD患者進行篩查，從而使越來越多的患者被早期診斷。
最新報道的無症狀PSC患者佔45%，與早期報道的10%～25%有所差異。總體而言，有症狀與無症狀的PSC患者在IBD發生率、起病平均年齡與男女比值方面並無差異。然而，Broome等對134名無症狀患者與171名有症狀患者進行比較發現，前者相對年輕，多見於男性，與IBD的關係更爲密切，肝外膽管的累及較少。
2、復發PSC 復發是PSC患者移植後公認的併發症，發生率爲6%～37%。鉅細胞病毒性肝炎、男性、結腸未受累、受P供體性別錯配、使用鼠單克隆抗體2CD3以及激素抵抗性排斥反應與復發成正相關。儘管對其危險因素仍存在爭議，但出現以下情況應高度懷疑PSC復發：移植90d後出現明顯的非吻合性狹窄，伴AKP持續高於2倍正常值上限，排除ABO血型不合、肝動脈血栓或狹窄等情況。
3、小膽管PSC 約5%～10%的PSC患者表現爲孤立的小膽管病變。小膽管PSC具有典型的PSC生化與組織學改變，但膽管造影正常。其PSC預後較好，但仍是一個進展性疾病，發展爲大膽管PSC的比例仍未可知。
4、重疊自身免疫性肝炎（AIH） PSC重疊AIH在成人與小兒中都有報道。發生率大相徑庭（7.6%～53.8%）。這類患者可能對免疫抑制劑有反應。明確診斷直接關係到治療的選擇。
臨牀上出現以下情況考慮重疊綜合徵的可能。年輕患者肝活檢提示明顯的界板性肝炎，血清IgG顯著升高，自身抗體陽性，血清鹼性磷酸酶升高但低於正常上限的2倍。當然，不能單靠這些非特異性的特徵作出合併AIH的診斷。
5、兒童 儘管有2歲以內的病例報道，但PSC多在20歲初被診斷。男孩患病多於女孩，50%～80%合併IBD，近1P3的患者重疊AIH，除了肝活檢提示的界板性肝炎，這些患者通常有較高的IgG水平，自身抗體陽性。兒童PSC的存活率較低，通常需要肝移植。低血小板計數、脾腫大、年齡較大與低生存率獨立相關。
症狀治療
原發性硬化性膽管炎
1、乏力：乏力在淤膽性肝病中的病因未明，尚無特別有效的治療方法，包括UDCA。有人猜測其可能與抑鬱相關，但一項用氟伏沙明（一種選擇性52羥色胺再攝取抑制劑）治療的隨機安慰劑對照試驗經過6周觀察，發現其對乏力或生活質量指數無益。最近報道的數據顯示，93名PSC患者的乏力積分明顯低於普通人羣，提示人們可能過分強調了這類患者的乏力症狀。
2、瘙癢：膽汁酸結合樹脂、考來烯胺對繼發於膽汁淤積的瘙癢十分有效，且不良反應少，應被列爲治療的一線用藥。阿片類拮抗劑能阻止淤膽時過多的內源性阿片類激動劑的作用，對淤膽相關性瘙癢有效。所有阿片類拮抗劑（納美芬、納洛酮、納屈酮）在首次使用時都會出現戒斷反應，但通常會在持續給藥2～3d後消失。昂丹司瓊（52羥色胺受體拮抗劑）可顯著改善瘙癢分值（視覺模擬評分法），但有待臨牀實踐的評估。利福平是緩解淤膽性肝病瘙癢症狀的有效藥物，其作用模式爲介導微粒體藥物氧化系統的酶類，促進內源性致癢性物質代謝；其在腸腔內也有直接的抗微生物作用，從而改變次級膽汁酸的合成。但是利福平的使用在很大程度上受限於嚴重的特異性高敏反應及其作爲酶誘導劑與合用藥物的相互作用。
3、骨質疏鬆：PSC患者存在各種骨質疏鬆的危險因素；肝硬化、膽汁淤積以及皮質激素的使用等。研究者建議應給以下慢性肝病患者進行骨密度測定：臨牀或組織學證明的肝硬化；膽紅素大於正常上限3倍並持續6個月。同時應糾正患者的一般生活習慣，如限制飲酒、定期進行負重練習、戒菸、合理飲食避免低體重指數，補充鈣與維生素D等。另外，如果髖部或脊柱的T2scores《2.5，對絕經後婦女應行激素替代治療，對性腺功能減退症的男性應考慮經皮使用睾酮。二磷酸鹽可與激素替代治療同時應用，也可作爲無性腺功能減退的患者的用藥選擇。這些方法只是用於治療原發性膽汁性肝硬化（PBC）的經驗的外推，尚無循證支持。
4、脂溶性維生素缺乏：脂溶性維生素缺乏在淤膽性肝病中備受關注，但其臨牀重要性仍存在爭論。MayoClinic對1995年參加其試驗的病人進行評估，發現維生素A、D、E缺乏者分別佔40%、14%、2%。另一項試驗對72名移植前PSC患者進行評估，其維生素缺失程度更爲嚴重（缺乏維生素A、D、E者分別佔82%、57%、43%）。因此，醫師應重視PSC患者脂溶性維生素的缺乏，並予以適量補充。
治療方法
原發性硬化性膽管炎
目前尚缺乏特效的治療方法。外科治療的目的是引流膽汁，使膽管減壓，以減輕肝臟損害。在手術探查膽道時，須作膽管壁和肝活檢，並作術中膽道造影和膽汁的需氧及厭氧菌培養。對侷限性狹窄者可行狹窄處擴張，放入T形管、導尿管或塑料管及撐引流，引流管可自膽管切口或肝面引出。引流管最好留置1年以上，也有人主張長期留置，甚至終生保留。
有時肝外膽管管腔太細，置管引流也會發生困難和失敗。雖有主張在狹窄的膽管上作膽腸內引流術的，但多因技術困難，減壓效果不理想，很少被人採用。一般認爲如病人經內科藥物治療後好轉或已發展有膽汁性肝硬化者，不宜作手術治療。有認爲如病人伴有活動性潰瘍性結腸炎時，作結腸切除術可能對穩定原發性硬化性膽管炎的病情有一定的幫助。近年來，已有人採用經內窺鏡或經皮肝穿刺途徑作插管和作膽管氣囊擴張術，但成功率不高。內科治療主要是長期應用類固醇激素藥物，可緩解症狀，但一般不改變其病程。早期效果較好，後期效果不理想。廣譜抗生素能控制膽管急性炎症的發作，可與激素聯合應用。也有人用免疫抑制劑如硫唑嘌呤等治療，但療效不肯定。
